探讨近年来前列腺癌筛查的研究进展和发展趋势。
使用Pubmed以及万方等检索工具检索近年来前列腺癌筛查方面的相关文献，总结前列腺癌筛查的最新研究进展及未来发展趋势。
为达到切实、有效的诊断目的，从而对筛查的必要性以及更为精准的血清前列腺特异性抗原(PSA)筛查阈值进行了大量研究和探索，同时也对血清PSA衍生物以及其他更具特异性的筛查标记物进行了系列研究和探索。
血清PSA及其衍生物虽然应用较为广泛，但因其不具有前列腺癌组织特异性，致使筛查结果存在误差。所以寻找敏感性更高且具有前列腺癌组织特异性的标记物是未来前列腺癌筛查研究的重要趋势之一。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
前列腺癌(prostate cancer，PCa)是老年男性常见的恶性肿瘤。最新研究资料显示，美国2010年PCa新发病例为217 730例，占所有肿瘤的28%，其发病率已超过肺癌，是除皮肤癌以外最常被诊断的癌症，是美国男性癌症所致死亡的第二大原因[1]。我国PCa的发病率虽远低于西方国家，但由于随着生活方式西化、人口老龄化，以及检测技术的提高，近10年来PCa的发病率、死亡率呈大幅上升趋势，业已成为影响我国男性健康的重要疾病之一。由于其临床上缺乏明显的症状，且影像学也缺乏特殊表现，等到发现时多已是晚期，能避免这种结果的唯一方法就是通过积极的筛查[2]而早期诊断；但目前关于PCa筛查的价值却是泌尿外科领域争议较多的问题之一。因此，如何施行有效的PCa筛查，以发现早期PCa患者，继而于PCa早期采用根治性治疗以减少病死率，则显得尤为重要。本文将对PCa筛查的研究进展进行综述。
目前，临床PCa筛查主要包括以下两种类型：一种是针对有下尿路症状的患者进行检查；另一种是针对所有适龄人群进行检查。筛查的高危人群主要为：①>50岁的男性。②有PCa家族史者。父和兄若均有该病，则其患病危险度增至4倍。研究表明，一个人若有≥5个的单核苷酸基因多态性(SNP)位点，则其患PCa危险度将是正常者的10倍[3]。③种族。例如美国的黑人，其PCa的发病几率约为白人的1.6倍[4]。④具有某些饮食习惯的人群。有证据表明，高动物脂肪、红肉、乳制品、油煎食品和高钙摄入以及超重、吸烟等人群具有较高的PCa的发病率[3]。以Meta分析8个独立的研究，结果表明，超重和肥胖均是发病的危险因素[5]。
如今，进行PCa筛查的检测标记物主要是前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)，但关于利用PSA进行PCa筛查的利弊之争仍在继续，各种研究结果也是不尽相同，甚或矛盾。欧洲的一系列PCa筛查试验发现，以PSA进行筛查只对部分PCa患者有益[6]。日本一项研究发现，DRE和PSA并不适用于大规模的PCa筛查，仅可用于个体PCa筛查[7]。欧洲7家医学中心对182 160名年龄介于50～74岁的男性进行了随机试验研究，结果显示，在其后9 a的随访期间，8.2%的接受PSA筛查的受试者检出了前列腺癌，4.8%的对照组受试者检出前列腺癌。相对于之前的统计数据，筛查组死亡率下降了20%；但在年龄介于50～54岁或70～74岁的男性中，筛查并未能致使总死亡率或PCa导致的死亡率下降[8]。
哥德堡随机试验结果则显示，在年龄50～64岁并接受14 a随访的男性中，筛查组PCa所致死亡率降幅较大[9]。已有多项研究发现，PSA筛查可于出现临床症状5～10 a之前检出PCa[10]。对来自所有研究地点的随机研究数据进行推导的建模研究反映出，筛查的益处随时间的延长而增加[11]。
与其他癌症不同，一些PCa即使不进行治疗，其对PCa患者生存时间和生活质量也无较大影响。一项尸检研究显示，50岁以上男性尸检中发现隐匿性PCa比例极高，30～40岁组尸检的检出率为29%，60～74岁组高达64%，明显高于其他肿瘤同年龄组尸检偶发癌的检出率[12]。说明PCa具有二重性，即一方面人群中隐匿性癌患病率极高，另一方面有临床意义的侵袭性癌发病率不高。由于隐匿性PCa无症状，也不会危及生命，现在也不能明确接受治疗者是否比不接受治疗者生存时间更长；但随着筛查及治疗而带来的一些副作用却对患者造成了危害，例如PSA检测结果异常需进行活检，而活检可导致出血、疼痛或感染等[13]。研究显示，23%～42%检出的癌症是过度诊断的，因为预计在患者没有经筛查的情况下，根据诊断时的预期寿命和肿瘤的自然病程，其存活期内也不会引起临床问题的[10]，而伴随对PCa积极治疗产生的泌尿功能、性功能和肠道功能障碍却可对生活质量产生不良影响[14]。一项在欧洲始于1991年并在以后的17 a间对超过162 000例年龄在55～69岁男性进行PCa筛查随访的PCa筛查随机研究(ERSPC)显示：需筛查1 410人，且筛查出48例PCa患者，才能预防1例PCa患者死亡[15]。一项临床PCa外科诊断、治疗的随机研究显示，近10 a来PCa绝对死亡率下降了5.8%，而为这一结果所付出的代价却是：为每减少1例PCa患者死亡需治疗15例在10 a内并无死亡风险的PCa患者。哥德堡随机试验也发现，为了防止1例PCa患者死亡，需筛查293名男性并诊断12例男性[9]。
另外，因缺乏足量相关的筛查效果数据，使得PSA筛查的成本效益较难统计。基于上述原因，对PSA筛查的益处仍审慎地较难确定[16]。虽目前PCa筛查的益处尚未有明确的证据，但研究者仍对其进行着不懈的探索。
目前临床PCa筛查主要采用直肠指诊(digital-rectal examination，DRE)联合PSA检测的方式。在PSA检测出现之前，DRE是前列腺癌筛查最常用的手段，约40%～50%DRE异常的患者活检会发现前列腺癌[17]。但DRE本身具有一定的缺陷：首先，该检查方式让患者感觉不适，甚至一些患者在体检中拒绝此项检查；其次，该检查结果的判断主要依赖于医生的自身经验，具有相当的主观性。有研究表明，DRE只能发现l%～2%的PCa患者，且48%～85%的DRE阳性患者其PCa细胞已侵出前列腺外[18]，失去了治疗最佳时机，且随着PSA的广泛应用，单纯因为DRE异常而发现的PCa正在逐渐减少[19]。当PSA在临床上开始应用后，DRE联合PSA被认为是PCa筛查的最佳组合[20]，至今仍被广泛应用于临床。临床上通常以PSA >4.0 g /L为阳性预测值。随着PSA的广泛应用，美国PCa病死率在1994年后下降了4.17% [21]，英国1992年后每年以1.14%的速度下降[22]，荷兰从1993年到2004年底PCa病死率降低了22%[23]。PCa相对生存率也从不足80%提高到99%。Collin等[24]认为正是由于PSA筛查而导致了生存期改善。
血清PSA检测虽应用广泛且具有划时代的意义，但其仍存在以下缺陷：①PSA是前列腺组织特异性标志物，而不是PCa组织特异性标志物，并非所有PCa患者血清PSA均升高，且血清PSA升高亦并不能均诊断为PCa，如前列腺炎、良性前列腺增生、急性尿潴留以及相关前列腺检查(如DRE)均可引起血清PSA升高；②PSA的高低与PCa细胞分化的恶性程度无关，很多低PSA性PCa被诊断即证实了这一点；③降低诊断PCa的PSA阈值则明显增加了临床上前列腺穿刺活检率，导致PCa阴性诊断率上升至70%～80%，明显增加了不必要的前列腺穿刺活检，也大大增加了患者的身体痛苦以及精神和经济负担[25]。因此，一些研究者质疑目前采用的PSA阈值(4.0 g/L)以及PSA的筛查作用，认为降低PSA检测阈值导致了大量不必要的前列腺活检，以及据此进行的不必要的治疗也增加了患者的精神和经济负担。因此，探索PSA的适合阈值，探寻特异性更强、敏感性更高的前列腺癌标志物，以进行PCa筛查，随即成为本领域研究的重点和热点。
为提高诊断效能，研究者们对PSA的参考值范围进行了不懈的探索。美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国泌尿学会(AUA)于2009年10月发表联合指南，建议年龄>50岁且预期存活时间>10 a的男性每年接受一次PSA检查，且PSA≤3.0 ng/ml的无症状男性应使用5 a还原酶抑制剂(5-ARI)以预防PCa，这可从另一个角度理解为更低的PSA阈值或被采用。2010年美国癌症学会(ACS)《前列腺癌早期筛查指南》建议：在进行PCa筛查前，对接受者不仅要考虑其年龄，还要对其总体健康状况进行充分考虑；需让患者了解PCa筛查的不确定性、风险及潜在益处，以自行决定是否接受筛查。指南建议：①应用PSA联合或不联合DRE进行筛查；②PSA>12.5 ng/ml时，应每年进行1次筛查；③PSA<2.5 ng/ml时，筛查的时间间隔可延长到每2 a一次；④PSA>4 ng/ml时，建议患者接受进一步评估或前列腺穿刺活检；⑤若PSA为2.5～4 ng/ml时，医师应进行个体化危险评估以决定是否行穿刺活检[14]。
研究者们在对更精准的PSA阈值展开探索的同时，也对PSA的密度、变化速度、年龄相关性，以及新的PCa标记物进行了探寻，主要包括以下几种。
即单位体积前列腺组织的PSA含量。Lodeta等[26]对125名PSA水平在4～10 ng/ml的男性进行前列腺活检，结果显示，诊断PCa的敏感性可达86.7%，阴性预测值为91.5%，可以避免33%的不必要活检。但由于前列腺解剖结构上的差异、测量技术上的误差，以及分析标准不一致，限制了其的临床应用。
取PSA-Tz阈值为0.35时，诊断的敏感性达94%，特异性达77%。特别对PSA<15 ng/ml疑为PCa时，可避免不必要的穿刺[27]。但由于移行区体积测定较全前列腺体积测定更困难，故PSA-Tz临床应用较少。
即PSA水平的平均年升高速度。当PSAV高于0.75 ng/ml·a，其对PCa诊断的敏感性达86%，特异性达95%。Ham等[28]认为应将PSAV的阈值0.75 ng/ml降低；而对于60岁及以下年龄的入群，Loeb等[29]则建议将PSAV的阈值调整为0.4 ng/ml。但也有一些研究指出，与PSA相比，PSAV在前列腺癌的早期诊断方面并无优势例[30,31]。同时确定PSAV比较困难。
PSA在血清中主要以游离态和结合态存在，多以无活性的结合形式存在。但tPSA/cPSA-mm(PSA-ATC)和fPSA/cPSA-BI比率与tPSA和fPSA相比能显著提高诊断率，具有更高的特异性[32]。
研究发现40岁以后血清PSA随年龄增加而增加，因此测定不同年龄段各自的参考值，能有效提高血清PSA诊断的敏感性和特异性。由0esteding等[33]提出的年龄校正参考值范围有助于改善对年轻人群PCa的检出率以及提高在老年人群中检测的特异性。据报道，在40～49、50～59、60～69、70～79岁组分别采用参考值范围为0～2.5、0～3.5、0～4.5和0～6.5 μg/L，其总体特异性可达95%。目前国人各年龄段PSA参考值已有文献报道，但对老年病人用什么样的年龄相关性PSA标准筛选PCa最有意义，以及不同种族间标准的差异问题尚需进一步的研究。
是人和鼠PCa相关的细胞表面分子，为PCa分子级较有希望的检测标志物。一些文献建议用RT-PCR法检测PSCA作为PCa的一个常规诊断。也有研究者认为PSCA-RNA表达水平与PCa有无明显正相关仍未明确[33]。
是一种新发现的PCa相关的膜糖蛋白抗原，其比PSA更敏感、特异性更高。但国内外有多篇文献报道PSMA在其他肿瘤和良性泌尿系疾病中均有表达，故有研究者认为PSMA mRNA的分析监测意义不大[34]。
PCa筛查的目的是为了早期发现肿瘤，继而对这些PCa患者进行根治性治疗。当前的探索发现，即使使用PSA的一系列衍生物如PSAD、fPSA、PSAV等，其诊断特异性仍无明显提高。对于PCa患者，PCa筛查最理想的情况是利用一种或几种筛查方法联合，从而能够有效地筛查出那些患病且需立即进行积极治疗的PCa患者。因此，探索更为敏感和特异的标记物以及联合多种标记物进行检测将是今后研究和探索的重要方向。
