
探讨在内镜黏膜下剥离术(ESD)中黏膜下注射媒介的应用进展。
在万方、PubMed、Web of science等数据库,以"ESD"、"黏膜下注射"为关键词,查阅2008年1月—2014年1月国内外有关不同物质材料作为ESD黏膜下注射媒介应用的相关文献,进行归纳总结。
在传统黏膜下注射媒介中,生理盐水容易被组织快速吸收,行ESD治疗时需要反复多次的黏膜下注射;高渗性溶液对组织有明确的损伤作用;透明质酸具有保持较好黏膜下液体垫和良好的安全性等优点,可作为ESD术中黏膜下注射剂的优先选择;羟甲基纤维素作为一种合成产物可能引起抗原抗体反应;纤维蛋白原混合物有传播肝炎和其它病毒的风险。新型黏膜下注射媒介中,二氧化碳气体作为黏膜下缓冲垫注射黏膜下层获得的黏膜抬举时间显著优于生理盐水;海藻酸钠可替代透明质酸作为黏膜下注射媒介;弹性聚合物iDEEp黏膜下层抬举高度优于生理盐水,且可有效促进ESD术后创面黏膜愈合;光交联壳聚糖水凝胶比透明质酸钠有更强的维持黏膜隆起的能力,但体内降解时间过长,延缓了创面的愈合。
不同黏膜下注射材料对黏膜下抬举效果不同,且成本和可用性均存在差异。传统黏膜下注射材料存在着不足之处,而新型黏膜下注射材料虽拥有优势,但并不能完全满足ESD术的需要。为使ESD技术更加安全和高效,需要进一步寻找合适的ESD黏膜下注射媒介。
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内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)是指利用各种电刀对直径>2 cm病变进行黏膜下剥离的内镜微创技术。该技术可实现较大病变的整块切除,并提供准确的病理诊断分期,可取得与外科手术相同的治疗效果,同时具有操作时间短、恢复快、住院时间短、医疗费用低等优点[1]。随着内镜器械的不断发展,ESD目前已逐渐成为消化道早期癌症和癌前病变的首选治疗手段,但ESD的关键难题在于出血和穿孔的高发生率[2],而选择合适的黏膜下注射媒介可有效避免此类并发症。通过注入黏膜下注射媒介形成厚的黏膜下液体或气体垫,使病变黏膜与肌层充分地长时间地分离,对顺利实施ESD起着重要作用。
传统黏膜下注射媒介主要有等渗溶液(生理盐水、透明质酸钠)和高渗溶液(甘油果糖、高渗盐水、高渗葡萄糖)两类,均存在不足之处。近年来,新型黏膜下注射媒介如二氧化碳气体、海藻酸钠等逐渐在临床上得到应用,达到了较好的临床效果[4]。但临床对ESD术中黏膜下注射媒介的选择尚未达成共识。笔者比较和分析了近年来不同类型的黏膜下注射媒介在ESD术中的应用进展,综述如下。
生理盐水作为黏膜下注射媒介不仅价格便宜、安全、简单和易于获取,而且对组织完全无损伤,有较好的临床效果[5,6]。生理盐水的主要缺陷在于极易吸收,液体垫抬举在黏膜下层的维持能力较差,在ESD的治疗过程中,尤其是操作困难部位的病灶行ESD治疗时需要反复多次的黏膜下注射,以维持黏膜下隆起,影响ESD手术的成功率[7]。
高渗盐水可以弥补生理盐水需要反复黏膜下注射的缺陷,但研究证明应用3.75%高渗盐水作为黏膜下注射媒介时,可以观察到重度的炎性反应和大量的组织损伤,这些缺点会显著影响内镜下切除病灶的成功率,可引发创面溃疡,导致创面愈合不佳[8]。由于高渗盐水对组织有确定的损伤作用,现在临床已很少作为黏膜下注射媒介使用。
高渗葡萄糖溶液维持黏膜下抬举的能力强于生理盐水,同高渗盐水一样可以弥补生理盐水反复黏膜下注射的缺陷[9]。 Katsinelos等[9,10]比较了50%葡萄糖溶液与生理盐水分别联合肾上腺素治疗直径>10~39 mm和>40 mm的结直肠息肉的疗效,结果显示50%葡萄糖溶液联合肾上腺素在治疗直径>40 mm息肉时疗效优于生理盐水,但对组织的损伤程度明显较高,8例中有6例患者息肉切除术后出现腹膜炎的症状。Fujishiro等[8]在猪胃里应用葡萄糖溶液以及甘油果糖、玻尿酸作为黏膜下注射媒介,研究结果显示,浓度>20%的葡萄糖溶液会造成显著的组织损伤,使术后无法精确评估病变深度和切缘的完整性,并且术后创面形成明显溃疡影响了组织愈合。因此,浓度>20%的葡萄糖溶液不宜作为黏膜下注射媒介使用。
透明质酸是在结缔组织中发现的一种糖胺聚糖[11],具有无毒、无抗原性和较少损伤组织的特性。透明质酸作为黏膜下注射媒介的有效性已在动物实验中得到验证。Polymeros等[12]在猪胃ESD试验中应用几种不同物质作为黏膜下注射媒介,其中0.4%透明质酸的中位黏膜隆起时间远远优于生理盐水。Yoshida等[13]最早应用透明质酸作为内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)的黏膜下注射媒介治疗结直肠息肉。应用0.13%透明质酸作为黏膜下注射媒介治疗直径<20 mm的结直肠息肉的随机性研究显示,0.13%透明质酸的黏膜抬举高度维持时间明显优于生理盐水,病灶的完全切除率透明质酸组高于生理盐水组[14]。Kim等[15]应用0.4%的透明质酸作为ESD术中黏膜下注射媒介治疗胃早期肿瘤研究表明,其有效性、患者舒适度明显高于生理盐水组,用量少于生理盐水组,且治疗后均无严重并发症发生。Yoon等[16]进行了一项随机、开放、对照,多中心的透明质酸安全和有效性效试验,研究证实,透明质酸优于生理盐水溶液。目前,国外多将透明质酸用于治疗骨关节炎[17]和眼科手术[18]。
透明质酸作为较为理想的黏膜下注射媒介,存在着3大缺点:(1)成本高,价格昂贵;(2)保存条件要求高;(3)本身较高的黏稠度需要稀释成合适的浓度再行黏膜下注射。昂贵的成本是限制其临床应用的最大缺点,应用不同液体对其进行稀释溶解,有利于降低使用成本和延长保存时间。
甘油果糖是由10%甘油和5%果糖溶解在生理盐水中形成的高渗性溶液,在临床上被用作脑水肿的渗透性脱水剂。Uraoka等[17]研究表明,甘油果糖增加了侧向发育肿瘤的整块切除率,对其复发率没有影响。在价格成本方面,甘油果糖相对便宜,因此,也是黏膜下注射媒介的一种有效选择。Fujishiro等[19]研究显示,在ESD术中应用透明质酸、甘油果糖混合液黏膜下注射,能较好地保持黏膜下液体垫、具有良好的安全性,可作为ESD术中优先的黏膜下注射媒介。但是值得注意的是,在ESD过程中应用电切电凝模式剥离黏膜下组织时,甘油果糖电离产生的烟雾严重干扰内镜术野,影响手术的顺利进行。
羟甲基纤维素是一种具有黏弹性能的纤维素衍生物。Lenz等[20]在一项针对猪胃的研究中发现,羟甲基纤维素能长时间维持缓冲垫作用,并且其对组织带来的不良反应可以忽略不计,因此对术后病理诊断的正确性没有干扰。
羟甲基纤维素的不足之处在于:(1)具有黏稠的特性,在黏膜下注射时必须选择溶液进行稀释;(2)羟甲基纤维素作为一种合成产物可能引起抗原抗体反应,黏膜下注射时存在诱发不良反应的风险。
纤维蛋白原混合物是一种凝血因子,作为黏膜下注射媒介可以提供持续的黏膜下隆起,在EMR治疗过程中不需要反复多次注射。纤维蛋白原混合物作为黏膜下注射媒介应用于ESD术中具有促进局部止血的作用,不仅可使创面保持干净,利于术者有效地控制术中出血,还给手术创造了清晰的视野,利于术者在ESD中完整、安全的切除病灶;但由于纤维蛋白原混合物是从人血清蛋白中提取,因此有传播肝炎和其它病毒的风险[17]。
CO2是一种组成简单、稳定的不易燃的惰性气体,其本身不能燃烧也不支持燃烧。Uraoka等[21]把CO2作为黏膜下缓冲垫注射在活体猪的胃黏膜下层,发现获得的黏膜抬举时间显著优于生理盐水,病理学检查未发现明显的黏膜层组织损伤。该研究结果表明,CO2是一种安全有效的黏膜下注射材料。Cai等[22]研究还显示,体内CO2弥散和吸收较空气快,在经口内镜下贲门括约肌切断术和ESD治疗中常规使用CO2灌注,一旦发生气肿、气胸或气腹,气体可被很快吸收。
海藻酸钠是一种从海带中提取的天然多糖碳水化合物,无臭,无味,不易溶于水,具有一定黏滞性,主要用于医药和食品工业。Akagi等[23]研究发现,3%海藻酸钠与透明质酸钠具有相同的黏膜隆起高度,在11例胃肿瘤患者中,以海藻酸钠作为黏膜下注射液行ESD治疗,均顺利完成操作,无并发症发生,肿块切除率及完整切除率均为100%。Kang等[24]研究发现,0.3%的海藻酸钠与0.5%透明质酸和甘油相比,具有较长时间维持黏膜下注射高度的的优势。以上研究证实,海藻酸钠作为黏膜下注射媒介应用于临床ESD术是安全有效的。
Tran等[25]报道一种含瑞巴匹特的高分子多聚体(elastomeric polymer, iDEEp)作为ESD时的黏膜下注射媒介,在猪体外、体内的实验发现:iDEEp的注射压与透明质酸钠无明显差异,iDEEp黏膜下层隆起的高度显著高于生理盐水和透明质酸钠;且iDEEp可控性释放瑞巴匹特(一种黏膜保护剂,可促进黏膜愈合)达2周。该研究表明iDEEp可作为一种较为合适的黏膜下注射媒介。
Ishizuka等[26]在猪胃里应用光交联壳聚糖水凝胶作为黏膜下注射媒介完成内镜下黏膜切除,结果表明,光交联壳聚糖水凝胶不仅具有比高渗盐水更强的维持黏膜长时间抬举的能力,而且隆起的液体边缘非常清晰,但光交联壳聚糖水凝胶的体内降解周期长达8周,不利于ESD术后创面的愈合。Kumano等[27]在动物实验中进一步证实了黏膜下注射光交联壳聚糖水凝胶比透明质酸钠及高渗盐水有更强的维持黏膜隆起的能力,同时发现壳聚糖水凝胶注射黏膜隆起后液体的边缘非常清晰,能够为内镜下剥离提供足够清晰的视野;在壳聚糖水凝胶降解8周后,组织学检查进一步证实该聚合物对组织无任何损伤性,对于ESD术后的病理诊断不会产生影响。
理想的黏膜下注射媒介的选择,是ESD成功的保障之一。随着ESD技术在临床的广泛开展和应用,为使ESD技术更加安全和高效,迫切需要寻找更为理想的黏膜下注射媒介。传统黏膜下注射媒介均存在不足之处。各种新型物质黏膜下注射的动物试验性应用给予我们很多新的发现及认识。理想的黏膜下注射媒介需具有以下特点:(1)注射后能长时间充分维持黏膜下层的隆起;(2)无毒并且组织伤害小,不影响病理诊断;(3)易于获取且价格便宜;(4)安全性高且易于保存和注射。随着新型材料的不断试验和临床应用,相信将来必会有理想的材料满足ESD黏膜下注射的治疗需求。





















