探讨60岁以上老年人颈动脉粥样硬化和脑白质病变(WML)的相关性。
回顾性分析2012年4月—2014年3月第三军医大学大坪医院神经内科459例住院患者的临床和影像学资料。患者年龄均≥60岁，均行MRI及CTA检查。依据MRI检查结果将患者分为WML组和无WML组，对患者临床资料进行组间对比；参照NASCET标准、依据CTA检查结果对患者是否存在颈动脉粥样硬化及其狭窄程度进行评估，并采用logistic回归分析患者颈动脉粥样硬化发病率、狭窄程度及斑块性质与WML发生的关系。
与无WML组(216例)相比，WML组(243例)年龄较高，且吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常、高尿酸血症及颈动脉粥样硬化的比例较高(P值均<0.05)。logistic回归分析显示年龄、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常及颈动脉粥样硬化为WML的危险因素(P值均<0.05)。调整其他危险因素的影响后，颈动脉粥样硬化的狭窄程度和WML仍无明显相关性(P值均>0.05)。颈动脉钙化斑块、脂质斑块、混合斑块的分布在WML组和无WML组间差异有统计学意义(χ2＝5.041，P>0.05)。调整其他危险因素的影响后，脂质斑块与WML正相关(P<0.05，OR＝1.84，95%CI 1.47～2.98)，混合斑块和WML无明显相关性(P>0.05，OR＝1.97，95% CI 0.99～2.97)。
颈动脉粥样硬化增加WML发生的风险。颈动脉狭窄程度与WML的发生无明显相关性。颈动脉粥样硬化的斑块性质与WML有相关性，脂质斑块是WML发生的危险因素。
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脑白质病变(White matter lesions，WML)在老年人群中发病率高达50%以上，其与情绪、步态、尿失禁、认知等明显相关，为老年患者出现认知功能减退的重要预测因子[1]；而且，阿尔茨海默病患者WML的程度明显重于轻度认知功能障碍患者[2]。此外，WML也被认为是脑卒中的独立危险因素之一[3]，尤其在缺血性脑卒中患者中最常见。目前，国内外大多数关于WML的研究均围绕小血管病变进行，认为WML为供应脑深部核团的穿支小血管发生病变的结果[4]；而关于大动脉粥样硬化与WML关系的研究较少，对两者的关系认识尚不明确且存在较大分歧。有研究者认为，大动脉粥样硬化对远端小血管可起到保护作用，使WML发生率降低[5]；但也有研究者报道，大动脉粥样硬化和WML密切相关，可增加WML发生的风险[6]。因此，探索老年人大动脉粥样硬化与WML的关系显得尤为重要，能够为WML的防治提供重要的理论依据。
病例纳入标准：(1)年龄≥ 60岁；(2)同时行颅脑MRI及CTA检查。排除标准：(1)患者有明确的卒中史；(2)有其他引起中枢神经损伤及非血管源性WML的疾病或病史，如肿瘤、感染、一氧化碳中毒、中枢神经脱髓鞘疾病和变性疾病等；(3)有严重脑外伤、颅内肿瘤及神经外科手术史。
纳入2012年4月—2014年3月第三军医大学大坪医院神经内科459例住院患者临床资料进行回顾性分析。其中男242例，女217例；年龄60～92岁，平均(71.4±8.8)岁。所有患者行头颅MRI扫描及CTA检查，依据MRI检查结果评估患者有无WML并分组，依据CTA检查结果评估患者有无颈动脉粥样硬化并计算狭窄程度、判断斑块性质[7]。
分组统计患者性别、年龄、BMI等一般资料，既往高血压、糖尿病、冠心病等病史资料及吸烟、饮酒情况，并收集血脂、血糖、尿酸等血液学指标，并进行组间对比。
使用美国通用公司Lightspeed 64排128层螺旋CT。先常规对全脑进行平扫，范围从下颌角水平至颅顶；从肘正中静脉高压注射碘海醇100 mL(含碘300 mg/mL，注射速率3 mL/s)，延迟16～21 s行动脉期增强扫描，第一期扫描结束后立即行第二期扫描。扫描参数：电压120 kV，电流350 mA，层厚2.5 mm，层间距1.25 mm，螺距0.875，重建层厚0.625 mm，间距0.625 mm。颈动脉狭窄率由美国通用公司AW4.2工作站的后处理软件测量。
采用德国Siemens MAGNETOM Verio 3.0 T MR扫描仪。所有患者行自旋回波序列头部T1WI 、T2WI及T2液体衰减反转恢复(FLAIR)相横断位和T1WI矢状位扫描。T1WI参数：TR 450 ms，TE 15 ms，T2WI参数：TR 4 000 ms，TE 120 ms。根据患者病情需要再行各相冠状位及矢状位(除T1WI外)扫描，层厚3～6 mm，层间距0.3～0.6 mm。
由1位对研究对象病情全盲的神经内科主治医生对所有患者CTA及MRI资料进行评估，对不能明确评估的患者则由1位影像科医师协助完成。
狭窄程度通过选择垂直于管腔的截面来计算[8]：颈动脉狭窄程度(%)＝(1－颈动脉最窄处直径/狭窄病变远端正常颈内动脉直径)×100%。
按照NASCET标准分级[8]：(1)正常；(2)轻度狭窄(狭窄程度<39%)；(3)中度狭窄(狭窄程度40%～69%)；(4)重度狭窄(狭窄程度70%～99%)；(5)闭塞。
(1)脂质斑块：CT值<50 HU；(2)混合斑块：CT值50～119 HU；(3)钙化斑块：CT值≥120 HU，影像表现为动脉管壁或斑块中间有高密度钙化影。
在MRI上表现为两侧基本对称的侧脑室周围脑白质T1WI等信号，T2WI高信号的斑片状、斑点状影，边界模糊，累及半卵圆中心、基底核区、放射冠。
应用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料经检验符合正态分布，以
±s表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。logistic回归计算比值比(odds ratios, OR)及其95% CI。以P<0.05为差异有统计学意义。
WML组243例、无WML组216例，其中合并颈动脉粥样硬化者211例。两组患者性别构成比和BMI比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)；但WML组患者年龄更大，吸烟和饮酒患者比例更高，高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常、高尿酸血症、颈动脉粥样硬化发病率也更高，两组间比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表1。
243例WML患者与216例无WML患者的一般临床特征比较[例(%)]
243例WML患者与216例无WML患者的一般临床特征比较[例(%)]
| 组别 | 年龄(岁， ±s) | 男 | BMI(kg/m2， ±s) | 吸烟 | 饮酒 | 高血压 | 血脂异常 | 高尿酸血症 | 糖尿病 | 冠心病 | 颈动脉粥样硬化 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| WML组 | 74.3±8.6 | 129(53.1) | 22.7±6.3 | 96(39.5) | 83(34.2) | 127(52.3) | 102(42.0) | 31(12.8) | 63(25.9) | 58(23.9) | 137(56.3) |
| 无WML组 | 68.1±7.3 | 113(52.3) | 23.4±5.2 | 27(12.5) | 44(20.4) | 84(38.9) | 58(26.8) | 15( 6.9) | 15( 6.9) | 34(15.7) | 74(34.3) |
| χ2值 | 8.352a | 0.027 | 1.303a | 42.516 | 10.859 | 8.236 | 11.518 | 4.285 | 29.208 | 4.713 | 22.526 |
| P值 | <0.01 | >0.05 | >0.05 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.05 | <0.01 | <0.05 | <0.01 |
注：WML：脑白质病变；at值
在调整年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常及高尿酸血症危险因素的影响后，多因素logistic回归分析显示年龄、吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、颈动脉粥样硬化是WML的危险因素(P值均<0.05)。见表2。
WML相关危险因素的logistic回归分析
WML相关危险因素的logistic回归分析
| 变量 | OR值 | 95% CI | P值 |
|---|---|---|---|
| 年龄 | 1.91 | 1.34～2.31 | <0.05 |
| 吸烟 | 1.65 | 1.31～1.89 | <0.05 |
| 饮酒 | 1.33 | 0.82～1.54 | >0.05 |
| 高血压 | 1.95 | 1.51～2.43 | <0.05 |
| 血脂异常 | 1.68 | 1.38～1.93 | <0.05 |
| 高尿酸血症 | 1.19 | 0.93～1.24 | >0.05 |
| 糖尿病 | 1.57 | 1.13～1.91 | <0.05 |
| 冠心病 | 1.25 | 0.89～1.55 | >0.05 |
| 颈动脉粥样硬化 | 1.86 | 1.35～2.49 | <0.05 |
注：WML：脑白质病变
在211例颈动脉粥样硬化患者中，WML组137例、无WML组74例，两组患者颈动脉狭窄程度比较，差异无统计学意义(Z＝2.793, P>0.05)。在调整年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂异常及高尿酸血症等危险因素的影响后再分析，颈动脉狭窄程度与WML发病之间仍无明显相关性(P值均>0.05)。见表3。
211例颈动脉粥样硬化患者颈动脉狭窄程度与WML的关系[例(%)]
211例颈动脉粥样硬化患者颈动脉狭窄程度与WML的关系[例(%)]
| 狭窄程度 | WML组(137例) | 无WML组(74例) | Crude OR | 95% CI | P值 | Adjusted OR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 轻度 | 89(65.0) | 52(70.8) | 1 | 1 | ||||
| 中度 | 35(25.5) | 20(27.0) | 1.03 | 0.49～2.18 | >0.05 | 1.01 | 0.45～ 1.98 | >0.05 |
| 重度 | 13( 9.5) | 2( 2.8) | 4.97 | 0.63～39.44 | >0.05 | 3.17 | 0.42～21.27 | >0.05 |
注：WML：脑白质病变；Adjusted OR：调整其它危险因素(年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常及高尿酸血症)的影响
211例颈动脉粥样硬化患者中，颈动脉粥样硬化钙化斑块、脂质斑块、混合斑块的分布在WML组和无WML组之间差异有统计学意义(χ2＝5.041, P>0.05)。logistic回归分析显示，在调整年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常及高尿酸血症这些危险因素的影响后，以钙化斑块组为参照进行分析，脂质斑块仍和WML正相关(P值均<0.05)，混合斑块和WML仍无明显相关性(P值均>0.05)。见表4。
211例颈动脉粥样硬化患者斑块性质与WML的关系[例(%)]
211例颈动脉粥样硬化患者斑块性质与WML的关系[例(%)]
| 斑块性质 | WML组(137例) | 无WML组(74例) | Crude OR | 95% CI | P值 | Adjusted OR | 95% CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 钙化 | 40(29.2) | 35(47.3) | 1 | 1 | ||||
| 脂质 | 53(38.7) | 25(33.8) | 1.90 | 1.10～3.56 | <0.05 | 1.84 | 1.47～2.98 | <0.05 |
| 混合 | 44(32.1) | 14(18.9) | 1.83 | 0.94～2.56 | >0.05 | 1.97 | 0.99～2.97 | >0.05 |
注：WML：脑白质病变；Adjusted OR：调整其它危险因素(年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常及高尿酸血症)的影响
目前，已报道的WML相关危险因素包括颈动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、血脂异常，以及年龄和性别等。颈动脉粥样硬化与WML的关系国内外研究存在较多争议。本研究发现颈动脉粥样硬化与WML显著相关，为WML的致病因素之一，与Frazier等[11]的研究一致；但是也有研究者认为颈动脉粥样硬化与WML无关[12,13]。本研究发现，高血压为WML的独立危险因素。Verhaaren等[14]研究发现，高血压的严重程度是患者WML的最主要影响因素，血压水平过高、波动过大均使WML的风险提高，与本研究结果相符。此外，本研究中年龄、吸烟、糖尿病和血脂异常均可增加WML的风险。Yatomi等[15]的研究也同样证明了WML和糖尿病的相关性；Sala等[16]研究发现，高低密度脂蛋白血症及高甘油三酯血症是WML发生的独立危险因素，均与本研究结果一致。此外，国外的研究普遍认为女性更容易出现WML[17]，其可能的原因是雌激素水平的改变；然而，本研究没有发现这种差异，可能是由于本研究人群男性吸烟和饮酒率明显高于西方人群，而吸烟饮酒对WML的作用掩盖了WML的性别差异。
国内外有研究认为，WML是脑小血管病的一个重要类型，与缺血性脑血管病密切相关，可使缺血性卒中患者的发病率和病死率增加[18]。然而，也有研究认为大血管的动脉粥样硬化和WML相关。Park等[19]在对韩国679例合并颅内外大动脉粥样硬化的卒中患者进行研究，则发现WML和颅内外大动脉粥样硬化有关，且颅内动脉粥样硬化与WML的相关性较颅外动脉粥样硬化强。本研究显示，颈动脉粥样硬化可以增加WML形成的危险性，考虑可能是因脑室周围区域主要由大脑中动脉和前动脉深穿支供血，故颈动脉粥样硬化易形成上述部位的缺血。一方面，动脉硬化、狭窄直接使脑白质局部血流量下降，导致原本处于灌流边缘的脑白质出现更低的灌流状态；另一方面，动脉硬化可诱导白质血管透明样变性、迂曲和延伸，使脑血流量减少，两者共同作用加重白质区血流动力学障碍，最后导致WML。
颈动脉的狭窄程度与脑血流的灌注直接相关[20]，然而颈动脉狭窄程度与WML的相关性尚存有很大的争议。Streifler等[21]对北美症状性颈动脉内膜剥离术研究组观察的2 394例颈动脉粥样硬化患者进行分析，结果显示其中352例合并WML，故认为WML的严重程度和颈动脉的狭窄程度无关，与本研究结果一致。然而，Sahin等[6]对205例单侧颈动脉粥样硬化>70%的患者进行研究，结果表明颈动脉狭窄程度较大者同侧WML严重程度显著增加。此外，Demirtaş等[22]在2013年对194例WML患者进行CTA检查，同样发现颈动脉狭窄程度和WML的严重程度显著相关。这些研究结果的差异，可能与不同的影像学检查技术对狭窄程度及WML的敏感性不同，以及与WML分级方法的不同所带来的差异有关。
越来越多的研究表明，颈动脉粥样硬化斑块的特征和WML的发生相关[23]，这些特征包括溃疡斑块、斑块纤维帽裂缝、斑块内出血及斑块的成份(如脂质斑块、混合斑块、钙化斑块等)。Saba等[24]对50例颈动脉粥样硬化并行颈动脉内膜剥脱术的患者进行研究，发现WML的体积与颈动脉粥样斑块的总体积相关，其中斑块内脂质成分的体积是WML的重要危险因素。既往研究发现，钙化斑块和WML的发生无关[25,26]。本研究单因素分析发现颈动脉粥样硬化钙化斑块、脂质斑块、混合斑块的分布在WML组和无WML组之间差异无统计学意义，多因素回归分析提示与钙化斑块相比，颈动脉的脂质斑块与WML正相关，而混合斑块无相关性。
WML发生机制尚不完全清楚。对WML的分子机制进行研究发现，无论是深部WML还是侧脑室旁WML，病变区脑组织均伴有严重的髓鞘脱失，缺氧能加重脑深部WML，而对侧脑室旁WML没有影响；对WML区域神经胶质细胞的研究发现，病灶区域最多见的为纤维蛋白原阳性的树突状少突胶质细胞和反应性星形胶质细胞，并伴有小胶质细胞增加，这些异常增高的小胶质细胞多呈分枝状，多来源于外周，考虑是WML区域血脑屏障功能障碍所致[27]。
本研究仍存在一定的局限性：(1)研究仅观察了60岁以上的患者；(2)只对前循环颈动脉粥样硬化与WML的关系进行了研究，而后循环椎动脉系统粥样硬化与WML的关系未进行研究；(3)如果能对患者进一步随访，将会使研究更加完善。
综上所述，颈动脉粥样硬化增加WML发生的风险，颈动脉狭窄程度与WML的发生无明显相关性，但颈动脉粥样硬化的斑块性质与WML有相关性，其中脂质斑块是WML发生的重要危险因素。迄今为止，WML尚无明确有效的治疗措施；因此，关注WML的危险因素，从而对WML进行一级预防是目前重要的研究任务。本研究发现颈动脉粥样硬化与WML的发生显著相关，因此在临床检出WML以前，应该对颈动脉粥样硬化及引起动脉硬化导致大脑低灌注的相关疾病积极治疗和干预，以期延缓或减少WML的发生。
