探讨脑白质疏松症(LA)发病机制及临床特点。
以Leukoaraiosis、White matter hyperintensities和White matter lesions为关键词在PubMed、中国知网、万方数据库中检索1987年1月—2016年1月的相关文献。选择针对LA发病机制及临床特点的相关文献进行分析总结。
LA在老年人中普遍存在，在一般老年人群中LA的患病率在39%～96%，在MRI上主要表现为在脑室周围及半卵圆中心双侧、对称的脑白质斑点状或斑片状高信号改变。年龄和高血压是目前公认的危险因素，其发病机制主要有慢性低灌注、血脑屏障破坏等。LA的主要临床表现为认知功能下降、精神异常、运动功能障碍及排尿障碍等。
LA在老年人中发病率较高且伴随多种临床症状。目前，LA被认为是脑小血管病导致的，但其形成机制及治疗策略尚有待进一步研究。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
脑白质疏松症(Leukoaraiosis, LA)是1987年首次由加拿大医师Hachinski[1]在CT中发现的神经影像学改变，以希腊词根leuko(白)加araiosis(稀疏)构成，用于描述脑室周围及半卵圆中心区双侧、对称的脑白质弥漫性斑点状或斑片状低密度改变。LA在MRI中显示更加清晰，其病灶常被称作脑白质病变(white matter lesions, WML)、脑白质高信号(white matter hyperintensities, WMH)等。随着影像学的发展，LA的检出率日趋增高，常表现出相关神经功能缺损症状，与卒中、痴呆等疾病密切相关[2]，因此引起了国内外学者的重视。现就LA发病机制和临床特点的最新研究进展作一综述。
由于影像学成像技术、评级方法和研究人群的不同，LA的患病率在各个报道中差异较大[3]。赫尔辛基老化研究和奥地利中风预防研究报道的LA患病率相对较低，分别为39%和45%[4]，这可能是由于先前所有入组人群均接受了MRI检查，而后患有神经精神疾病或神经系统检查异常的患者却被排除在外所致。心血管健康研究和鹿特丹研究中只针对60岁以上老年人群，LA的患病率分别高达96%和95%[5]。2012年，牛津血管研究[6]报道了LA在各年龄段的男性和女性中的发病率，<55岁为22%和19%，55～64岁为59%和61%，65～74岁为70%和77%，75～84岁为80%和81%，≥85岁为83%和81%。Barber等[7]在病例对照研究中报道，脑深部LA患病率在血管性痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)和路易体痴呆中分别为96%、89%和85%，在非痴呆人群中为73%；脑室周围LA患病率在3种痴呆中均为100%，而在非痴呆人群中为92%。LA的患病率在卒中类型中也有差异，在大动脉粥样硬化性卒中、小动脉卒中及心源性脑栓塞中分别为55.4%、30.3%及14.3%[8]。
以社区人群和以医院人群为基础的研究均报道了LA病变严重程度的进展情况。鹿特丹研究收集了668名平均年龄71岁的社区人群进行3年随访后发现，39%的参与者LA严重程度出现了明显进展，其中脑深部LA和脑室周围LA分别为32%和27%[5]。欧洲老年人群LA与残疾研究(leukoaraiosis and disability in the elderly, LADIS)对11家医院患不同程度LA但无独立生活障碍老年人随访3年后发现，73.6%的患者出现LA严重程度增加，且随访后的LA评级与LA在基线的严重程度密切相关[9]。奥地利中风预防研究[4]用半自动的体积测量方法多次探测329名参与者LA的体积变化情况，6年后LA体积平均增长0.2 cm3，其中增长最多的为31.4 cm3。
对于LA病灶的显示，MRI在灵敏度和特异度上均优于CT；因此，在没有禁忌证的情况下优先推荐MRI检查。LA被认为是血管源性病变，在MRI上有如下特点[10]：(1) 在MRI质子密度成像、液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)成像及T2WI呈高信号，而在T1WI上却无明显低信号；(2) LA病灶可表现为斑点状或斑片状，边界模糊，随着病灶的弥散融合可成片状广泛分布于脑白质区域；(3) LA常呈帽状出现在侧脑室额角或枕角上，或呈线晕状沿侧脑室壁分布，通常被称为脑室周围LA，而呈斑点、斑片状分布于皮层下的LA病变则被称为脑深部LA；(4) 随着病变严重程度的增加，脑室周围LA也可能扩散入皮层下并融合成片。
LA可能是脑白质微小损伤连续累积的可视化表现，因此WML的微观检测方法对于研究LA的病理生理机制十分重要。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)能够通过确定脑白质结构连接及纤维跟踪成像评估脑白质微观结构的完整性，进而区分"表现正常的脑白质"与LA。最新的研究表明，LA患者病灶区域周围的脑白质尽管在MRI上表现"正常"，但超微结构的完整性其实已被破坏，且白质损伤程度与LA严重程度相关[11]。DTI被认为是从超微结构方面评估脑白质完整性的有效手段之一。
由于研究条件及研究目的的不同，目前暂无评估LA严重程度的金标准，主要分为定性评估与定量评估，两者各有优缺点却又紧密相连。美国国立神经疾病和中风研究院-加拿大中风网络专家共识推荐首选定量评估，定性评估主要用于横断面研究，首选年龄相关白质改变(age-related white matter changes, ARWMC)分级方法[3]。在定性评估方面，目前广泛使用的视觉评级量表包括Fazekas量表、Scheltens量表及ARWMC分级法。Fazekas量表将脑室周围LA和脑深部LA的严重程度一起评估，分为0、1、2、3级：0级，无LA病变；1级，斑点状病变，单一病变≤9 mm且成组病变≤20 mm；2级，开始融合的病变，单一病变10～20 mm，成组病变直径>20 mm且不超过各个病灶的连线；3级，融合性的病变，单一病变或融合病变直径>20 mm。Scheltens量表根据病变的大小及数量将脑室周围LA分为0～6分，脑深部LA分为0～24分，该量表包含了基底核及幕下的白质病变。Wahlund提出了适用于CT和MRI的ARWMC分级法，评估双侧额叶区、双侧顶－枕叶区、双侧颞叶区、幕下区(脑干、小脑)、基底核区(纹状体、苍白球、丘脑、内囊 和外囊、岛叶)共10个区域，每个区域0～3分，总分为各个区域分数相加的总和。在定量评估方面，LA的体积测量主要使用自动分析方法，但常难以避免错误分类病灶，如将LA错误地识别为正常灰质、腔隙性脑梗死或小皮质下梗死等，特别是当使用不熟悉的脉冲系列或系统升级时；因此，自动分析方法需要人工核对以保证精确度。目前，图像减法技术日趋全自动，能更加精确快速量化LA负荷及进展情况，且有效避免视觉量表法的主观、耗时、分类复杂等缺点。DTI也属于定量评估方法，对脑白质超微结构改变的识别有重要意义。
2013年，Lancet Neurology上发表了英国医学研究理事会、德国神经退行性疾病中心和加拿大健康研究院对脑小血管病不同类型的共识[10]。LA的主要鉴别诊断如下：(1)与急性皮层下小梗死鉴别。急性皮层下小梗死常表现为脑深部或皮层下DWI、FLAIR像、T2WI高信号及T1WI低信号病灶。DWI与结构序列是目前评定急性皮层下小梗死的参考标准，在DWI上可出现1支穿过动脉供血区域的急性缺血性线状高信号改变，边界清晰，病灶常≤20 mm。影像学改变通常与相应急性临床症状一致。(2)与腔隙性脑梗死鉴别。腔隙性脑梗死常表现为T2WI像高信号，FLAIR及T1WI像低信号，DWI等信号或高信号。呈圆形或卵圆形，周围伴晕状高信号，大小为3～15 mm，多病灶(2～5个)。信号与脑脊液相似，主要分布在基底核区、额叶脑白质、脑桥等。有症状的腔隙性脑梗死病灶多位于豆纹动脉支配区域的内囊和尾状核。(3)与扩大的血管周围间隙鉴别。扩大的血管周围间隙常表现为沿穿通血管分布的T2WI高信号、FLAIR像及T1WI低信号、DWI等信号的线状病灶，当沿血管垂直分布时呈圆形且常≤2 mm，信号强度与脑脊液信号相似但无伴晕状高信号。(4)与脑微出血鉴别。脑微出血常表现为在T2WI、T1WI、FLAIR像及DWI上均为等信号，磁敏感加权成像(susceptibility weigthed imaging, SWI)上为低信号的圆形病灶，直径一般为2～5 mm，最大不超过10 mm。常分布于基底核、丘脑、脑干和小脑，而脑淀粉样血管病相关者多在脑叶。(5)与其他疾病鉴别。多发性硬化常伴随相应临床症状，病灶主要分布与胼胝体和脊髓。脑积水所致侧脑室角周围白质改变形态如空泡状，其角为钝角。炎性病变呈不对称分布，范围较广泛，多累及皮质。
尸检结果报道，LA病理学表现呈多样性，组织损伤可从轻微的基质解体到不同程度的髓鞘和轴突缺失，目前较一致的说法为弥漫性髓鞘稀疏、水肿，伴星形胶质细胞聚集，轴突缺失及血管周围间隙扩大，病变通常不累及皮层下U型纤维[12]。LA的病变主要累及脑白质，大脑半球白质的供血动脉——深穿支动脉源于软脑膜血管网，行程较长，多垂直发出短分支沿髓鞘纤维进入白质，终末动脉常缺少侧支循环；而侧脑室周围3～10 mm范围内的白质，主要接受源于脉络丛动脉或纹状体动脉终末支的室管膜下动脉脑室远端血管供血，发自脑表面的分支与其有较少或没有吻合，处于分水岭区。供给白质的动脉供血量和供氧量明显低于灰质供血动脉，该解剖学特点也决定了脑白质对缺血缺氧的易感性。
LA被认为是一种脑小血管病，其发病机制尚有争议，主要有以下几种机制：(1) 慢性低灌注。局部缺血可能是导致大多数老年人出现LA的最重要原因，长穿通小动脉的动脉硬化和透明样血管壁增厚等改变与血管本身自动调节作用受损共同作用，导致脑白质局部慢性缺血缺氧，而脑室周围和深部白质区域因缺乏侧支循环可能对任何动脉病变引起的低灌注损害更加敏感。van der Veen等[13]通过对脑血流及LA的定量研究发现，LA病变区域脑血流量明显降低。(2) 血脑屏障破坏。慢性缺血引起的血脑屏障通透性增加，可致使大分子泄露入白质区域及星形胶质细胞激活产生慢性脑白质改变。β－淀粉样肽通过破坏的血脑屏障沉积于脑膜皮层动脉中层及外层，可能导致血管平滑肌细胞缺失及自动调节功能损害而促进病变进展。Simpson等[14]发现LA患者脑脊液中白蛋白外渗较正常老年人更加明显，提示LA患者血脑屏障通透性改变。(3) 其他机制。内皮细胞是形成血脑屏障的关键部分，且对血管完整性具有重要作用，早期内皮功能障碍及其产生的炎性反应可能是LA的发病机制之一。胶原增厚可能导致静脉闭塞及回流不畅。Chung等[15]研究发现，患有严重颈静脉回流障碍特别是大脑后部区域静脉回流障碍的患者，表现出更严重的LA，这可能为研究LA的危险因素及发病机制提供新的线索。
大量基于社区人群的研究发现，年龄和高血压是LA发生最重要的危险因素；LA的发病率及严重程度随年龄的增加而增加，增高的舒张压及平均动脉压与LA相关，但收缩压与LA的关系尚有争议[16]。糖尿病虽然为动脉硬化和脑梗死的危险因素，然而大量研究发现糖尿病与LA关系甚微。此外，冠心病可能与LA相关，而高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症、代谢综合征、颈动脉粥样硬化、吸烟等与LA的关系尚不明确。最新的研究[17]显示，血管危险因素能解释70%大动脉粥样硬化性疾病，却只能解释1.4%～2%的LA病变，而高血压却被证明对大多数LA有重要意义。目前，LA进展的预测因素主要包括年龄、高血压、腔隙性脑梗死、LA在基线的严重程度等，心房颤动、颈动脉硬化、高同型半胱氨酸血症与LA的进展无关。
来自家族和双胞胎的研究证据表明，遗传因素对LA的发生发展有一定影响，而目前多运用候选基因遗传关联性研究方法探讨LA与遗传变异的关系。2011年心脏与老化人群基因组流行病学研究联盟(cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology, CHARGE)对9 361名欧洲社区非卒中人群进行全基因组分析，首次肯定了LA的易感基因型位于chr17q25位点，后续的研究发现该基因型与LA的关系在缺血性卒中和非欧洲人群中同样存在[18]。最近，弗雷明汉心脏研究发现，除chr17q25位点外，chr10q24.32、chr12q13.13、chr20p12.1、chr4p15.31等位点与LA进展关系密切，然而与年龄、血管危险因素、LA在基线的严重程度相比，遗传因素只能解释0.8%～11.7%的LA进展[19]。
LA在老年人中有较高的发病率，曾被认为是随着年龄增长出现的无害性生理改变。近年来，LA因伴随多种临床症状再次引起重视。LA的病灶呈弥漫性分布，所引起的临床症状类型及何时出现临床症状尚不清楚，但与它累及解剖部位的神经功能缺失密切相关。
LA直接累及破坏前额叶皮层下纤维循环通路或损坏神经递质系统(尤其是胆碱能系统)，可导致认知功能下降，特别是影响信息提取速度、总体认知及执行功能等方面，与一般皮层下破坏症状相符。最近，一篇对23项横断面研究及14项前瞻性研究的Meta分析结果显示，LA对整体认知功能的影响，LA的进展可导致以注意力和执行功能为主的更加严重的认知功能障碍，其中脑室周围LA可能与认知功能的关系更加密切[20]。此外，严重的LA可使患者发展为MCI或AD，并且在AD临床症状阶段前提前10年预测到AD风险，是独立于病理学的AD生物标志物[21]，LA为AD机制的研究提供了新思路。
Alexopoulos[22]曾提出老年性抑郁可以由"血管性抑郁假说"解释：血管源性的病变诱发前纹状体通路中断而导致抑郁综合征，LA的慢性低灌注机制及其特殊的解剖部位(如额叶和旁边缘区域)都决定了脑白质的慢性缺血，因此，LA较其他疾病与抑郁症的关系更强；同时，LA常伴随的系列老年症状也可增加抑郁风险。Fujishima等[23]发现，脑深部LA与抑郁症关系更加密切，这可能是由于深部脑白质对缺血更加敏感导致的。此外，LA还可能与双向情感障碍相关并导致自杀风险增加。Tighe等[24]发现，双向情感障碍患者及自杀患者分别较正常人有更严重的脑深部LA与脑室周围LA。
LA表现出的步态、平衡功能异常增加了老年人跌倒风险，是老年人急性损伤和功能障碍的最重要因素。位于脑室及皮质下区域的LA可能损坏前皮层下纤维导致姿势控制失调；运动下行纤维通路途经脑室周围白质，白质局部病变可破坏神经纤维传导而影响运动功能[25]。研究表明，平衡功能受损常与额叶脑深部LA相关，而步行速度下降则主要与严重的脑室周围LA相关，LA体积与老年人跌倒风险正相关[26]。
额叶皮层下纤维是控制泌尿功能的重要通路，严重的脑室周围和脑深部LA均可导致老年膀胱功能障碍，如尿频、紧迫感、夜尿增多和尿失禁等。Kuchel等[27]在平均年龄为82岁的97名社区老年人群中发现，LA的具体病变区域对于膀胱功能的影响最为关键，右侧额叶的LA与尿意紧迫感及尿失禁严重程度等关系密切，前放射冠扣带回、上部额枕纤维束可能也有一定作用。然而，LA与排尿障碍的具体方面的关系仍备受争议，LADIS研究曾发现在65～84岁老年人群中，紧迫感是唯一与LA相关的排尿障碍症状；最近，Wehrberger等[28]在85岁老年人群中也未能证明LA与紧迫感、遗尿症、膀胱功能亢进等的联系，仅尿频可能与LA相关。
