EGF和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)信号通路是胶质瘤细胞增殖的重要驱动信号。EGF家族成员的配体包括EGF、肝素结合性EGF、转化生长因子-α(transforming growth factor-α，TGF-α)、神经调节因子、双调蛋白、β-细胞素等。EGF家族成员的配体拥有一个共同的结构，称为EGF结构域，含有6个保守的半胱氨酸并组成3个分子内的二硫键。大部分EGF家族的配体由解整合素金属蛋白酶家族的蛋白裂解酶作用下裂解形成^[2]。人表皮生长因子受体(human epithelial receptor, HER)家族包括HER1(erbB-1, EGFR)、HER2(erbB-2, c-neu)、HER3(erbB-3)、HER4(erbB-4)，HER具有受体酪氨酸激酶活性，EGF家族中EGF、TGF-α等生物肽主要由胶质瘤细胞合成并呈现出过表达的状态^[3]。与此同时，除了肿瘤组织内的合成，其周围的神经元和星形胶质细胞亦能合成这些生物肽，特别是毗邻脑实质的反应性星形胶质细胞^[4]；因此，形成了一个自分泌/旁分泌的环路，并能有效支持胶质瘤的增殖。而EGFR通常会过表达或者突变造成细胞内酪氨酸激酶的永久激活，从而影响胶质瘤细胞的增殖过程，相对于配体合成的增多，受体的过表达和突变更能增强EGF参与的自分泌/旁分泌信号环路的作用，从而造成少突胶质细胞瘤细胞的增殖和扩散^[5] ，而通过阻断抗体阻断EGFR及EGF调节蛋白的表达，能显著抑制U87胶质瘤细胞系的增殖^[6]。

PDGF家族包括4种同源二聚体蛋白质：PDGF-AA、-BB、-CC、-DD以及1种异源二聚体-AB。PDGF拥有1个高度保守的生长因子结构域，称为PDGF结构域，是一个通过二硫键连接的二聚体结构。PDGF信号通路配体通过细胞表面的受体酪氨酸激酶：PDGF受体-α(platelet derived growth factor receptor α，PDGFR-α)和PDGFR-β发挥作用，配体受体结合后发生同源或异源的二聚化作用，导致细胞内的磷酸根发生转移，从而激活受体蛋白发挥作用^[7]。

在不同级别的胶质瘤中，PDGF信号系统的配体和受体均过表达，形成了自分泌的环路。其中PDGFR的过表达将造成受体酪氨酸激酶信号通路的持续激活，这些细胞表面被激活的受体酪氨酸激酶引起受体的二聚化和磷酸根的转移，并进一步激活细胞内的信号通路如PI3K/AKT和RAS/MARK。在多种胶质瘤细胞系包括U87、U251、T98G、A172等的检测中发现，PDGF自分泌信号环路的P53、PTEN、CDK4、Rb、INK4a-ARF等基因进一步参与肿瘤细胞增殖的调控。在中枢神经系统中，PDGF多由神经元细胞合成；而PDGFR主要表达在少突胶质细胞上，这种表达模式揭示了一种神经元表达配体、少突胶质细胞表达受体的旁分泌信号系统。在动物模型研究中，转染PDGF表达基因的神经胶质祖细胞有明显的致瘤作用，并对周围未转染的神经胶质祖细胞有聚集作用^[8]。

HGF/SF是一个多功能的生长因子和促血管生成因子，其前体是一个无活性的单链蛋白，在丝氨酸蛋白酶的作用下裂解为双链，并在二硫键的连接下形成其活性状态。目前，已知HGF/SF的唯一受体是原癌基因c-Met受体，该受体具有酪氨酸激酶的结构域，配体信号经过受体进一步激活细胞内的RAS/MAPK、PI3K/AKT和STAT信号通路，从而参与调控细胞活动^[9]。Koochekpour等(1995)在胶质瘤的研究中发现，HGF/SF主要由带有c-Met受体的肿瘤细胞和血管内皮细胞分泌和表达，其表达与胶质瘤的级别密切相关，并随着胶质瘤级别的升高表达增加。由HFG/SF和c-Met受体形成的自分泌信号环路能参与调控细胞分裂、侵袭等多种生物活动。研究表明，环氧化酶2和前列腺素E2是HGF/c-Met信号通路的调节物质，通过上调环氧化酶2和前列腺素E2的表达能促进胶质细胞系U87及U251的生长，在动物实验中，通过对HGF信号通路的抑制，可抑制肿瘤的增长速度^[10]。c-Met和EGFR抑制剂的联合应用能推迟肿瘤细胞药物抗性的发生^[11]。

PTN是一种由胶质瘤细胞分泌的肝素结合生长因子。PTN信号的传递主要通过间变性淋巴瘤激酶受体和受体型酪氨酸磷酸酶ζ的作用，因此，PTN在多种细胞中作为增殖因子或分化因子，发挥促进细胞分裂、抑制细胞凋亡、促进血管生成等作用。在胶质瘤中，间变性淋巴瘤激酶受体和受体型酪氨酸磷酸酶ζ相对于正常脑组织都呈现出过表达状态，对这两种受体的抑制实验都发现能有效抑制胶质瘤细胞系U251及U87的增殖与迁移^[12,13]。研究表明，中期因子(midkine, MK)是肿瘤增殖的一种标志物，而MK与PTN的共表达是预后差的一个有效评估标准^[14]。

GDNF是转化生长因子超家族的神经营养因子。GDNF其信号通路需要两种细胞外蛋白的共同参与：GDNF受体α1(GDNFRα1)和信号转导伴侣c-Ret。相对于正常脑组织，GDNF和两种细胞外蛋白在胶质母细胞瘤细胞系LN-229和A172中都呈现出过表达状态。在对C6胶质瘤细胞系的研究中发现，GDNF能上调细胞增殖因子PCNA和ki-67^[15]；敲除GDNF和GDNFRα1会显著抑制C6胶质瘤细胞的增殖，这提示GDNF是胶质瘤的一种增殖因子，而AKT和JNK通路可能是GDNF促胶质瘤细胞增殖的重要信号通路^[16]。

IL-6是参与胶质瘤细胞生物学活动的另一种重要的细胞因子。IL-6信号与细胞因子受体复合物相结合，引起同源或异源的二聚化反应，随后由JAK家族的蛋白质酪氨酸激酶在胞质内磷酸化受体复合物，激活信号转导与转录活化因子(signal transducers and activators of transcription, STATs)，STATs进一步激活MAPK信号通路，诱导多种蛋白酶、生长因子和促血管生长因子的合成。胶质瘤细胞在体内能持续分泌IL-6，同时多种生长因子能促进IL-6的分泌，而IL-6受体在多种胶质瘤细胞系上呈过表达状态，包括U251、U87、A172和T98G。一个IL-6参与的自分泌/旁分泌信号环路就此形成，并发挥促胶质瘤细胞增殖、侵袭等多种生物学作用，这可能与胶质瘤预后差密切相关^[17]。在动物模型中，对IL-6的抑制阻止了胶质瘤的进展，并延长了实验动物的生存期^[18]。

趋化因子在胶质瘤的增殖过程中也发挥了重要作用，CXCL12首先被发现是在骨髓基质细胞分泌的细胞因子中。CXCR4被认为是CXCL12的一种受体。在胶质瘤中，CXCR4和CXCL12信号系统能促进神经干细胞分化及神经干细胞向胶质瘤聚集^[19]；CXCL12和CXCR4的结合，激活了细胞内的ERK1/2或者PI3K信号通路^[20]；通过CXCR4拮抗剂和CXCL12基因敲除的方法，消除CXCL12-CXCR4对信号系统的干预，能够有效地抑制胶质瘤干细胞的增殖^[21]。

趋化因子CCL2是另一种参与胶质瘤细胞生物活动的趋化因子。在胶质瘤中CCL2主要由胶质瘤细胞分泌，并能作用于小胶质细胞的CCR2受体^[22]，引起钙离子的流动，从而发挥其趋化作用。在中枢系统中星形胶质瘤细胞和小胶质细胞亦能分泌CCL2，而且CCL2常过表达于侵袭性增强的小胶质细胞，并能作为一种营养因子，促进表达CCR2受体的鼠神经源干细胞的迁徙。CCL2-CCR2信号通路能引发IL-6的分泌，而IL-6能促进胶质瘤的增殖和侵袭。

S1P是细胞微环境中具有调节功能的一种脂类物质。S1P首先由神经酰胺转化为鞘氨醇，再经过鞘氨醇激酶的磷酸化作用而生成的。S1P通过与细胞表面的5种特殊的G蛋白受体结合(S1PR1-5)发挥其调节功能^[23]。在胶质瘤相关研究中发现，增殖速度快的胶质瘤干细胞具有S1P的高分泌倾向，可推测S1P是胶质瘤的微环境中一种具有促增殖能力的自分泌因子^[24]。S1P因子也通过旁分泌的方式作用于神经祖细胞，来源于胎鼠大脑的神经祖细胞能表达大量的S1P受体，呈现出促增殖、促细胞聚合作用。

PGE2是花生四烯酸的一种衍生物，COX2是PGE2的合成关键酶。PGE2能与G蛋白跨膜受体相结合，引起第二信使环磷酸腺苷的合成增加。因此，PGE2自分泌通路影响细胞的增殖、黏附、侵袭等多种生物学活动，相对于正常的神经细胞，胶质瘤细胞释放的PGE2明显增多，并主要来源于小胶质细胞^[25]。在胶质瘤的研究中发现，PGE2参与胶质瘤的免疫抑制，并能促进细胞增殖和迁徙^[26]。

甾体激素与胶质瘤的生长和增殖成为新的研究热点。星形细胞瘤参与类固醇类物质间的转化。研究表明，接种到雌性动物体内的胶质母细胞瘤生长速度较雄性动物慢，说明雌激素能抑制胶质瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞死亡^[27]。然而，睾酮及雄激素受体在胶质瘤组织中呈过表达状态，且睾酮受体的表达与胶质瘤的级别呈正相关^[28,29]；可推测睾酮及睾酮受体在胶质瘤微环境中可能形成了一个内分泌环路，促进了胶质瘤的增殖，其机制仍需进一步研究。

雌激素在乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌等多种癌症中都是致癌激素。雌激素主要通过雌激素受体(estrogen receptor, ER)发挥其生物作用。ER包括两种亚型ERα和ERβ。在胶质瘤中，雌激素的表达与胶质瘤的级别呈正相关，但两种ER都呈现低表达状态，且与胶质瘤级别呈负相关。ER低表达的星形细胞瘤患者生存期更短^[30]。对ER的进一步研究为胶质瘤预后的判断提供了一个新的生物标记。

孕激素亦能通过作用于细胞内的孕激素受体(progesterone receptor, PR) 参与胶质瘤的生物学活动。研究发现，在胶质瘤细胞系U373中，孕激素作用于PR能上调孕激素诱导阻断因子(progesterone-induced blocking factor , PIBF)。而PIBF通过IL-4受体/JAK1/STAT6信号通路能进一步促进星形细胞瘤细胞系U373的生长和增殖^[31]。而在U87细胞系的研究中则发现，孕激素能抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖及生长^[32]。关于孕激素在胶质瘤内环境中发挥的作用仍需进一步研究。

综上所述，在胶质瘤的微环境中，多种因子参与了胶质瘤的增殖活动。生长因子的信号通路多与RTK受体相关联，多种参与自分泌/旁分泌信号环路的生长因子及其受体常发生过表达和基因突变，影响调控胶质瘤的增殖、侵袭、免疫抑制等生物学特性，其中HER和PDGFR的过表达和突变最为常见。细胞因子和趋化因子参与胶质瘤的增殖、分化等生物活动，并发挥促增殖、抗凋亡等多种作用。非肽类物质因其伴随参与肿瘤相关的炎性反应，其临床重要性也逐渐体现出来；甾体激素在肿瘤微环境的作用也逐步被揭示。总而言之，对胶质瘤微环境中的自分泌/旁分泌的机制研究，为胶质瘤的发病机制以及诊断和治疗提供了新的途径。