以解剖视角系统总结头部痛觉二级神经元研究进展，寻求神经外科介入头痛治疗的切入点。
以数十个与"头部痛觉二级神经元"相关联的关键词，无时间范围限制，多批次检索了PubMed、Web of Science、OVID系列医学数据库，特别是深圳市迈特思创科技有限公司外文医学信息资源检索平台(FMRS)及其原文传递系统，历经多次检索—阅读—再检索—再阅读过程，筛选出历年以不同名称表述的头部痛觉二级神经元相关研究，总结其解剖学、生理学、病理学、胚胎学以及临床研究成果，分析三叉颈核复合体(TCC)在生理、病理状态下发挥作用的规律。
TCC是各类头痛共同的二级神经元，其会聚传入、会聚活化、会聚敏化在头痛的发生、发展，特别是慢性化过程中发挥重要作用。
TCC可作为现阶段头痛对症治疗的靶点之一，其会聚神经作为手术入路具有较大的探索空间。
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数十年来原发性头痛的研究，揭示了头部痛觉二级神经元颇为特殊的解剖、生理、病理学特点及其在头痛发生、发展中的重要作用。幕上颅内、颅中外及面部的痛觉由三叉神经支配，头后部及颅后窝的痛觉由高位颈神经支配。两种不同神经的痛觉传入，投射至同一部位的二级神经元，传统解剖学认为组别不同甚至性质不同(躯体痛觉和内脏痛觉)的二级神经元，组成了一个共同的功能和解剖单元——神经核。由于不同时期、不同作者的认识差异，不同文献中赋予了该核团不尽相同的命名。笔者在头痛相关研究中发现，二级神经元解剖是探讨原发性头痛病理生理机制的理论基础，也是治疗学的重要基础，有必要进行系统阐述。然而，由于名称不一、表述各异、"主流名称"采纳率低、中文翻译混乱，文献检索颇为困难。笔者先后采用了数十个与"头部痛觉二级神经元"相关联的关键词，无时间范围限制，多批次检索了PubMed、Web of Science、OVID系列医学数据库等多个数据库，特别是深圳市迈特思创科技有限公司外文医学信息资源检索平台(foreign medical information resources retrieval platform, FMRS)及其原文传递系统，历经多次检索—阅读—再检索—再阅读过程，筛选出历年以不同名称表述的头部痛觉二级神经元相关研究，总结其解剖学、生理学、病理学、胚胎学以及临床研究成果。为表述方便，采用一个认同度较高的名称代表头部痛觉二级神经元核，即trigeminocervical complex(TCC)，暂翻译为三叉颈核复合体。分析TCC在生理、病理状态下发挥作用的规律。限于篇幅，TCC与脑干其他核团的侧支联系未予涉及。TCC由三叉神经脊束核尾(trigeminal nucleus caudalis, TNC)和第1、2颈椎(C1、C2)脊髓后角神经元共同组成，位于延髓－颈髓移行区后角。不同文献中以不同的表述和名称论及的头部痛觉二级神经元，均归属于TCC或其中一部分。
TCC是各类原发性头痛唯一的、共同的二级神经元，是头痛外科研究的解剖学基础。本文从外科解剖学视角，阐述TCC的研究进展，并对可能的外科意义作初步探讨。
1961年，Kerr等[1]报道三叉神经和颈神经传入冲动会聚于C1～C2脊髓灰质的独立单元，第一次提出会聚概念。此后大量研究证实，面部皮肤、口腔黏膜、牙髓、喉黏膜、颈部皮肤、骨骼肌、颌肌和舌肌的痛觉传入均投射至延髓尾端至C2脊髓后角[2,3]。不同部位的传入存在广泛的交叉和重叠。如今，三叉神经核尾＋C1、C2后角神经元，共同组成一个功能单元——TCC，已得到广泛共识[4,5,6,7,8]，并建立了"功能性会聚"的生理学模型[9]。
20世纪90年代后，采用Fos蛋白表达作为痛觉神经元激活标志，由于其直观的影像、神经元的量化和良好的空间分辨力，为TCC解剖模型的建立提供了基础。1992年，Nozaki等[10]以蛛网膜下腔血液刺激，提供了脑膜痛觉传入活化的二级神经元分布Fos影像；1993年，Kaube等[4]通过刺激上矢状窦，以Fos标识活化神经元数目，发现激活二级神经元位于延髓尾端至上两节颈髓后角。1994年，Andrew等[11]报道了硬膜血管(横窦和上矢状窦)刺激的Fos分布，自三叉神经脊束核极间亚核(subnucleus interpolaris, Vi)/尾侧亚核(subnucleus caudalis, Vc)过渡区至C2/C3脊髓后角。1999年，Hoskin等[5]通过电刺激脑膜中动脉及其分支，以Fos标识活化神经元，证实二级神经元亦位于延髓尾端至上两节颈髓后角，中心区位于C1脊髓节段，与此前上矢状窦刺激显示的二级神经元分布存在显著的"解剖重叠"。2006年，Le Doaré等[12]刺激枕大神经，Fos表达的活化二级神经元图像，与先前的脑膜痛觉传入Fos图像一致。在脊束核与颈髓灰质神经元之间并未发现解剖分隔。至此，确立了TCC作为一个独立单元的解剖地位。
TCC是产生头痛感觉唯一的二级神经元聚集区，但迄今并无文献专门论述该核团的神经元来源，造成名称不统一。不同学者采用的名称受制于研究目的和取材范围，亦受制于对该核团的认识。
Vc是TCC的主要组成部分是没有争议的。Vi/Vc过渡区至少参与了口周、口内[13]、角膜[14]、横窦[11]等结构的痛觉传导，但与TCC其他部位的结构和功能有所不同，认识尚不充分。文献广泛采用的TNC，即由Vc和Vi/Vc区组成。
许多文献将颅内结构痛觉二级神经元表述为脊束核尾[10]或三叉颈核[5]，认为C1/C2部分是脊束核尾的延伸，是颈部的"功能性三叉神经核"[6]。这些观点的偏颇在于忽略了颈髓灰质后角神经元的存在，如果C1/C2不存在后角神经元，而完全由脊束核脊髓段发挥其功能，需要进一步的证据予以支撑。目前，广泛采用的"复合体"表述，实际上就是认同C1/C2后角神经元是TCC的组成部分。至于C3后角神经元，依据颇不充分，推测其管理头部痛觉的部分神经元参与了TCC的组成。
由于与脊髓后角的解剖和功能相似，Vc被称为延髓后角[15]。二者形态连续、结构一致、生理相近、胚胎发生关系密切[16]，存在显著的同源性[14,17]。从颈传入角度[7,8,12]，Vc也可以认为是"功能性颈核"。许多文献叙述TCC时默认其为脑干的一部分[18]，可能为传统解剖学的惯性，依据并不充分；"Vc是脊髓后角的吻侧延伸"，这个论断尽管存在争议[14]，但认同度可能更高。事实上，数十年来，三叉系统痛觉中枢机制的研究，都是以脊髓系统痛觉机制的研究成果为基础的。Vc与Vi结构迥异、延续性不佳，而与脊髓后角神经元实为一体，在TCC内未能找到脑干神经元与脊髓神经元的界限和区别，但解剖学上将其从脊束核中独立出来，仍需更为权威的论断。
颅内能够感受痛觉的结构是硬膜血管(静脉窦、脑膜动脉及其分支)和颅内大血管。原发性头痛最基本的解剖结构是三叉血管系统，痛觉信号起源于脑膜或颅内大血管，由三叉神经节(眼支区优势)神经元传入。三叉神经和C2神经的痛觉传入到TCC的会聚，是理解和构建原发性头痛病理生理机制的基础。
1961年后，大量文献已经证明颅内结构的痛觉传入覆盖延髓至C2的全部TCC；枕项部高颈段深部结构的痛觉传入覆盖C2(可能包括C3)至延髓的全部TCC[19,20,21]，脑膜和高段颈神经根痛觉一级传入的中枢分布一致[22]。不同部位、不同结构的痛觉传入在TCC内并不存在分区现象，而是广泛重叠。会聚传入已经得到广泛共识。
最小会聚单位是神经元。三叉神经和高段颈神经的痛觉传入不仅会聚于TCC核团，而且直接会聚于其中的神经元。1986年，Sessle等[3]记录TCC单个神经元活性，证明颅外结构的痛觉传入会聚于神经元。2002年，Bartsch和Goadsby[8]首次证明脑膜与颈传入的直接偶合：TCC神经元以多突触接受脑膜、面部(最典型的是V1支)和高颈段传入的痛觉会聚，并建立了会聚传入的解剖模型[18]。本文将接收多突触传入的二级痛觉神经元称为"会聚神经元"，相应传入神经称为"会聚神经"。
颅后窝肿瘤[23]、刺激幕下硬膜、高段颈神经根、枕大神经支配区皮下组织[24]等可感知为额部疼痛。一支会聚神经(颈传入)刺激致TCC活化，另一支会聚神经(眼神经)未受刺激而被皮层感知为兴奋，本文称为"会聚活化"。会聚活化两层含意：(1)各会聚神经的传入均可活化会聚神经元；(2)活化的会聚神经元在其会聚范围内均可产生痛觉感知：不论该神经是否受到刺激，其二、三级神经元至皮层的痛觉通路都呈受刺激进程。会聚活化的主要临床表现是牵涉痛。临床上脑膜起源的原发性头痛主要表现为眼神经支配区疼痛；偏头痛、丛集性头痛合并甚至主要表现为枕项疼痛；颈源性头痛出现额、颞及眶周疼痛[24]，病理基础都是会聚活化。
2002年，Bartsch和Goadsby[8]通过刺激枕神经使TCC处于活化状态，发现硬膜传入的中枢兴奋性显著增强；2003年，该作者又通过硬膜刺激使TCC处于活化状态，发现对颈部痛觉传入的响应增强[9]。脑膜传入与颈传入的相互易化，并不是由于纤维联系，多源性突触敏化的位置在二级神经元[8]。尽管三级神经元敏化已经得到广泛认知，目前中枢敏化(central sensitization)的定义仍然为：一级痛觉传入增强的密集投射，引起二级神经元兴奋性过高，从而对传入刺激响应增强[25]。致敏传入可来自不同会聚神经，会聚神经元敏化后，对各会聚传入的响应性均增强[9,26]。中枢敏化改变包括：活化阈降低、自发放电和兴奋性增强，临床主要表现为痛觉过敏、痛觉超敏、自发痛以及疼痛范围扩大。
原发性头痛发作有其复杂的神经通路[27,28]。尽管许多环节尚未阐明，但有一点是明确的：TCC是各类原发性头痛共同的二级神经元，是不同神经通路共同的关键节点。
敏化在开始阶段是可逆的，久之则成持续性。Filatova等[29]发现，中枢敏化在慢性头痛患者中持续、普遍存在，且敏化水平与头痛类型无关，认为持续性敏化是各类原发性头痛慢性化的共同病理基础[29,30]。
不同类型原发性头痛的病理学起源各不相同，也不十分清楚，分别采用"对因治疗"仍需长期探索。目前的研究显示，TCC是疼痛感受和慢性化的共同关键节点[6]。该神经核可成为现阶段头痛特别是慢性头痛"对症治疗"的一个靶点。
1992年，Anthony等[31]采用枕神经阻滞治疗原发性头痛，取得了阻断头痛发作4周的效果。此后，针对颈传入的治疗得到了大量的探索[32,33,34,35]。偏头痛、丛集性头痛等绝大多数原发性头痛疾病的痛觉起源在三叉神经，这类治疗的真正靶点在TCC。但其疗效均未达到根本性好转，不适于临床推广，究其原因，除了报道的各种疗法不足以长期抑制TCC的活化和敏化，还存在一个更为关键的问题：TCC中属于会聚神经元的比例有多高？Bartsch和Goaclsby[8]在研究枕神经刺激时发现，TCC中48%的神经元为硬膜和颈传入会聚，8%为单纯硬膜传入，44%为单纯颈传入。本文检索到的文献中未见有回答该问题的数据。从硬膜传入角度看，如果不与颈传入会聚的神经元亦有较高的比例，那么单一针对颈传入的治疗，不管采用何种方法均难以取得决定性疗效。
原发性头痛疾病的痛觉起源多在三叉神经，因而针对三叉神经的治疗得到了更为广泛而深入地探索[36,37]。除非极重度疼痛，破坏性、(脑)侵袭性和创伤较大的手术终难成为主流治疗方法。针对三叉神经、以TCC为靶点的非(脑)侵袭性、非破坏手术仍有较大的探索空间。但由于脑膜属于内脏传入，对二级神经元致敏缺乏wind-up(兴奋性累进升级)现象[9,35]，难以取代针对颈传入的治疗。
