总结高分辨率CT测定不同性质肺结节的倍增时间对其临床随访管理决策的影响。
分别以"倍增时间""生长速率""肺结节""早期肺癌"和"doubling time""growth rate""lung nodule"等为中英文关键词，在万方数据、中国知网、PubMed、Web of Science等中英文数据库中，检索1997年1月—2017年1月国内外有关倍增时间与肺结节关系的相关文献资料，并进行汇总分析。
不同大小、密度、病理类型的肺结节倍增时间不同，预后也不同。对于常规CT形态学和功能学检查无法判别良恶性质的肺结节，利用体积或质量倍增时间量化评估其生长速率，是提高早期肺癌诊断正确率和合理制定处理策略的手段之一；但是，肺结节倍增时间测定结果的准确度、具体方法及可重复性受多种因素影响，不同研究报道之间亦存在差异，需合理评估肺结节倍增时间的临床价值。
合理化随访肺结节的动态演变以及联合其倍增时间特点，可协助制定并完善临床综合管理决策，避免延误诊治或者过度治疗。
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胸部CT检查时，发现肺结节十分常见。有数据显示，约4.2%人群肺内存在非实性结节，其中有93%为0/Ⅰ期(TisN0M0/T1aN0M0)肺癌[1]。国际癌症研究机构报告2015年全球肺癌发病约189.3万例，高于2012年的182.5万例[2]。早期诊断和精细管理是延长肺癌患者无瘤生存期的关键[1,2]。然而，影像新技术的研发和应用，使可筛查出的肺结节大小趋于亚厘米级别。以往研究中，肺恶性肿瘤的影像解剖形态学的特异性征象，如分叶毛刺征、胸膜凹陷征、假性空泡征、血管集束征、支气管截断征等受主观因素影响而造成较大的观察者间偏倚[3]，无疑增加了良恶性鉴别诊断的难度。对于肺结节患者，虽然定期CT检查随访可动态观察其生物学行为变化过程，但也会造成辐射损害危险的持续累积；若全部选择手术切除终止其生长进展的潜在风险，不仅会造成恶性倾向性诊断的假阳性率升高，也导致过度治疗造成医疗资源浪费和患者额外医源性伤害。合理利用CT检查定期随访，监测肺结节的倍增时间(doubling time, DT)，制定相应生长评估标准，是提高肺癌筛查准确率和处置策略合理化亟需研究解决的问题。
为此，笔者以"倍增时间""生长速率""肺结节""早期肺癌"等为中文关键词在万方数据、中国知网等中文数据库进行检索，并且以"doubling time""growth rate""lung nodule"等为英文关键词在PubMed、Web of Science等英文数据库进行检索，重点纳入1997年1月—2017年1月的文献，同类型的研究选择证据等级高的文献，共检索到文献1 183篇，其中中文文献754篇，英文文献429篇。文献纳入标准：(1)医学证据水平等级较高；(2)研究方法可靠，质量较高；(3)以CT测定肺结节DT为主并致用于现阶段早期肺癌筛查随访人群。排除标准：(1)证据水平等级较低；(2)存在研究设计缺陷，数据不完整，质量差；(3)以X线观察为基础观察肺结节DT，或仅限于动物实验研究不适用于临床实践随访人群。根据纳入排除标准，剔除阅读题目和摘要后无关及重复的文献811篇，初步筛选文献370篇；经阅读全文后排除研究类型为评论、无法获得全文的文献、质量较低、证据等级不高的文献等323篇，最终纳入40篇文献，其中包括5篇中文文献和35篇英文文献。
本综述从肺结节DT的研究背景、影像学特征、测定方法以及研究不足等方面进行归纳和总结，目的在于：(1)全面认识DT对体检人群肺内偶发性质不明的肺结节随访应用价值；(2)深入分析总结肺结节DT的特点与自然生长进程；(3)拓展研究DT在肺结节的定性诊断与临床决策管理中的应用价值。
CT检查由于其成像原理与肺的构造特点，对肺结节的发现、诊断、随访及疗效评价等方面具有天然优势，因此，成为胸部病变首选的影像学检查方法。目前，有关肺结节的CT定性诊断主要基于形态和功能两方面。针对肺内偶发性孤立性肺结节(solitary pulmonary nodule, SPN)，其CT征象同时满足分叶、毛刺、空泡/空洞、血管集束、细支气管充气、胸膜凹陷其中三种及以上征象者，恶性概率高达93.7%[3,4]。若结节的新生血管系统已发育成熟，CT灌注表现为增强时间-密度曲线上升速度快、强化幅度在20～60 HU、血流灌注高、峰值维持时间长时，诊断为恶性结节的敏感性高达100%，且特异性不低于79%[5]。当SPN最大直径>10 mm时，且实性成分比例越高，恶性的概率越高，结合PET-CT能有效评估其具备侵袭性，或直接经皮穿刺活检明确病理诊断[6]。
亚厘米级肺结节尤其是最大径<5 mm的磨玻璃密度结节，因其上述特异性恶性影像征象(如分叶、毛刺等)不典型，易受阅片者主观因素影响造成诊断正确率下降；另外，该类肺结节自身新生肿瘤血管系统尚未分化成熟，病灶细胞代谢处于低表达水平，应用能谱CT和PET-CT观察病灶的血流灌注及肿瘤细胞代谢情况不具备相应的鉴别诊断优势。尽管早期肺癌筛查的大型研究数据显示，亚厘米级磨玻璃密度结节最终确诊为恶性的概率低于2.0%[1,2]，但仍需引起临床医师及影像医师足够重视，以便"早、精、准"甄别具有恶性潜能的肺结节，避免漏诊、误诊。因此，随访观察结节的形态学变化，量化肿瘤生长率，对良恶性肺结节的鉴别十分重要。
DT是指肿瘤体积或细胞数目增长一倍所耗费的时间(以月或天为单位计算)，代表着肿瘤细胞的活跃程度和侵袭力，由细胞增殖周期、细胞增生与丢失数目比例共同决定的。Min等[7]和Song等[8]接受肿瘤增殖模式呈指数形式生长的观点，因此，对CT测定肺结节样病灶的生长量化为体积倍增时间(volume doubling time, VDT)，并将符合下述条件之一定义为肿瘤进入生长期：以层厚≤1.25 mm重建的标准肺窗观察下，肺结节的3D平面测量最大径线值超过原先2 mm及以上，或总体积测量值变化率在3个月内至少增加25%[9]。此外，由于部分磨玻璃结节的生长仅表现为病灶密度的增加而无侵及范围的扩增，且Zhang等[10]通过统计数据资料得出纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodule, pGGN)体积每增加10%，其平均CT值可增长约100 HU；因此，有学者提出用质量倍增时间(mass doubling time, MDT)综合评估结节的生长，通过体积与密度乘积的总变化值共同预测结节的生物学行为演变[11]。
以往研究中，肺结节的大小常常被用于制定随访管理计划及临床干预方式决策，恶性肿瘤定性及分期，评价治疗结果及判断预后、监测。肺结节的良恶性与其大小有关，结节越大其恶性率增高越显著[12]。研究显示，pGGN以最大径8 mm作为区分其良恶性质具有统计学意义(P＝0.029)[13]；以最大径<10 mm作为区分肺癌浸润前病变和浸润性病变的界值，其敏感性约53.33%，特异性高达100%[14]。2017年，Fleischner学会关于CT检出肺部偶发性结节的管理指南(下称管理指南)中亦指出：对于直径>6 mm的磨玻璃密度结节，无论其内部有无实性成分，都需在3～6个月内复查CT以观察其稳定性；同时，需根据患者自身需求制定相宜随访方案，鉴于该类结节生长VDT较长，其随访时间需延长至5年[15]。杨德松等[16]研究强调，不仅仅在某一时间点检出的结节大小对良恶性质判断有影响，随诊期间结节大小的变化对良恶性质的判断可能价值更高。
研究显示，VDT也会随初发结节的最大径不同而不同：直径<10 mm、10～15 mm、16～20 mm、>20 mm的癌灶VDT分别为536、466、325、299 d[17]。因肺腺癌的自然生长过程多经历从不典型腺瘤样增生、原位腺癌、微浸润性腺癌到浸润性腺癌的一系列演变过程，早期生长较为缓慢，待肿瘤细胞增殖至一定阶段后将进入快速生长期[17]；但始终没有确切循证证据表明，当肺结节的体积超过某一个阈值时，肿瘤的生长开始变慢或增速。相对于混合磨玻璃结节(mixed ground-glass nodule, mGGN)的大小而言，病灶内的实性成分比例更具有临床诊断良恶性质的价值。研究显示，利用计算机后处理软件通过3D立体径线方法测量mGGN的体积时，发现结节的实性成分体积为1.5 cm3可作为判断良恶性质的临界值[18]。对非pGGN、mGGN实性结节，其体积才是决定临床手术方式和判断预后的重要独立影响因素，结节的大小与其预后的好坏呈负相关[19]；而在pGGN和mGGN中，无论病变大小和实性成分比例如何，其切除术后5年无瘤生存率接近100%[20]。所以，仅依赖VDT制定随访计划存在着一定局限性，MDT更适合用于评价mGGN的生长状态与演变进展。
肺结节首诊时的密度不同，经随访计算出的DT也不同。诸多研究均表明，pGGN和实性成分最大径<5 mm的mGGN较实性结节生长速率更为缓慢，甚至可在2～3年的随访观察中不发生任何变化[7,17,21,22,23]。Hesegawa等[17]对低剂量CT筛查出的82例肺腺癌影像学资料进行统计分析，发现pGGN、mGGN及实性肺结节的平均VDT约为(813±375)d、(457±260)d、(149±125)d。Oda等[21]基于3D体积测量方法研究得出pGGN和mGGN的平均DT分别为(628.5±404.2)d和(276.9±155.9)d。Chang等[22]对122例肺部pGGN进行25～140个月的长期随访，得出VDT的中位数为769 d，且约91.7%的pGGN之VDT>400 d，仅12例结节(9.8%)表现为增长状态。Min等[7]报道1例从pGGN发展为mGGN的肺腺癌患者，经历了长达10年的发展。然而，徐凌等[23]报道了1例肺腺癌合并高热、类白血病反应和无菌性血栓性心内膜炎的患者，CT图像上主要表现为实性肿块，其VDT仅8.96 d。
因此，对于pGGN、mGGN的随访时间间隔和随访年限的制定，应与实性肺结节相区别。即使结节在超过3年的随访过程中无明显体积上的变化，也不能完全排除其潜在恶性风险的可能性；仍需要对比首诊时的影像征象，仔细观察有无伴随的形态学特异性征象变化，如局域性密度增加，分叶、毛刺、胸膜凹陷及血管集束征等增多或出现，以便及早发现恶性结节生长进入加速状态。
肺结节DT与其病理生理、组织学类型和分化程度直接相关[7]。相对于肺鳞癌、大细胞癌和小细胞癌而言，肺腺癌生长速率最慢、DT更长[7]，并且分化差或未分化的肺癌要比分化好的肺癌DT更短。由于各研究的观察对象入组标准以及对生长测量的定义不同，各研究数据显示出不同病理的肺恶性肿瘤的自然生长速率差异较大。研究表明，恶性结节DT多<177 d，良性结节则>396 d；但若病理为附壁式生长为主的浸润性肺腺癌患者，DT可以超过400 d[17,24]。Min等[7]研究显示，肺腺癌、鳞癌、小细胞癌、大细胞癌的DT分别约为161、88、86、29 d。Song等[24]通过对97例Ⅰ期肺腺癌的影像观察发现，原位腺癌、微浸润性腺癌以及浸润性腺癌的DT分别为1 240.3、1 328.3、941.5 d。早年间，Spratt JS Jr等(1963)对于临床分期不同的肺癌DT研究则表明：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期肺恶性肿瘤的平均DT分别为212、119、126、149 d；但并没有足够的统计学依据表明，生长速率是肺腺癌分期的影响因素之一。DT结合其他影像学征象，或可用于预估肺恶性肿瘤的病理分期以及协助评估预后，但是，目前尚未见有关浸润性肺腺癌病理亚型分组的DT研究报道。
王华斌等[25]对肺癌患者年龄、性别、吸烟史、临床症状、DT等因素与预后进行多因素相关性分析，结果表明DT是肺癌预后的独立影响因子，即DT越短预后越差，快速生长型肺癌患者无瘤生存期更短。此外，有研究显示，吸烟者肺结节DT约292 d，短于不吸烟者的607 d[24]。体检筛查出肺结节患者人群的平均DT可比有呼吸系统症状的人群偏长。但有研究结果提示，在最大径<5 mm的非钙化性结节组中，间隔12个月复查较3个月复查并不会造成患者的延迟诊断；但是在最大径5～9 mm的非钙化性结节组中，约有6%的患者在4～8个月复查时便能监测出病灶增长[26]。因此，以首诊时偶发肺结节的大小、密度，以及有无肺癌高危风险因子共同建立有关DT的随访基线，可以协助临床提高定性诊断的准确率，并有效预判其病理分型和预后；同时，对生长速率极端(十分迅速或极其缓慢)的肺结节DT合理化管理，也可规避延误或过度治疗的风险。
肺结节CT测定DT的准确度、方法及可重复性易受多种因素影响，不同研究报道之间存在一定差异。Oxnard等[27]采用2D测量方式，在标准肺窗上测量结节最大截面的最长径a(mm)与相应垂直径b(mm)，利用周长或者椭圆算法计算结节的体积，并采用下式量化VDT(d)指标：
VDT＝(t×lg2)×[lg(Vt×V0-1)]－1
V0为首诊测量的结节体积(mm3)，Vt为末次测量的结节体积(mm3)，t为两次间隔的时间(d)。
该方法计算VDT是建立在假设肿瘤同向匀速对称性生长的基础上，而事实上肿瘤生长速率及方向各异，因此，测量结果误差大、可重复性差。随后有研究者尝试通过MSCT 3D半自动/手动分割结节，结合Schwartz formula equation方程计算VDT。这种3D立体测量合理评估了结节空间立体方位的各向生长进程，较2D线性测量值更有效地反映出病灶真实生长速率的前景，且其观察者间变异度小(0.018%±0.73%)，对不规则形态结节体积测量可重复性更佳，有较好的临床应用价值[6,28,29]。
但上述研究结果多以大样本实性结节为研究对象，随着体检中高频数大比例的GGN被检出，部分结节最初生长时仅局限于其内部密度的增加，而没有大小的变化[1]。Bak等[30]随访观察54例经手术病理证实为肺原位腺癌、微侵袭腺癌和浸润性腺癌的pGGN发现，第97.5个百分位数CT值峰值越高，以及CT值2.5～97.5百分位数的斜率越陡峭，pGGN的生长速率越快，需要缩短随访时间间隔以免延诊。另有学者认为，该定量分析方法可更直观、客观、准确、全面地反映出GGN内部生长变化的不均一特点[31,32]。此外，某些小而生长缓慢的结节，可能生长1年仅表达为几个体素的变化[10]，并且结节内实性成分可能是多个区域同时出现。所以，近几年MDT(d)定量分析测量[8]作为一种新的可靠指标被学者们关注，即：
MDT＝V×[(Amean＋1 000)×0.001]
V是病灶的体积(mm3)，Amean为平均密度变化值(HU)，由软件自动测算。
因为这种计算方法以结节中心像素点为主，综合考量了肺结节内部密度变化及浸润范围增减，较VDT会更早地监测到结节的生长，使得观察值的测量更敏感真实，且统计数据亦证实结节的质量变化要比体积或密度变化更常见[8]。
研究发现，在不同扫描参数条件下测量结节体积存在着被高估的风险(高估11%～278%)，其高估程度与窗宽成正比、与直径成反比；并指出可以利用平均厚-薄层算法减少误差，在此基础上，椭圆形算法得出的体积测量误差较周长算法更小[29]。CT扫描仪筛选肺结节时，重组的层厚及层间距的不同，可以导致体积变化超过平均20%，对小肿瘤的测量误差可达36%，以层厚0.625 mm测量肿瘤大小效果最优、误差最小[30,32]。对直径<10 mm的肺结节，使用厚度<1.25 mm的重叠重建是不必要的[33]，这是因为准直效应、暴露参数、定位、重建算法及FOV、滤波器等对体积测量导致的误差[18]。
Yankelevitz等[1]分别采用2D和3D重建测量体积为15～500 mm3的实性结节，发现两种测量模式下，边缘不规则、毛刺、分叶的结节的体积差异比分别为15.7、3.1和1.9；此外结节位于血管旁、胸膜下、叶间裂处的差异比分别为3.5、2.6和2.1，说明结节的形态、位置、大小均影响体积测量的准确度，尤以血管旁和不规则结节更明显。Hattori等[19]通过前瞻性研究肺内无钙化的实性结节，指出测量的精确度取决于后处理软件是否能有效地判别结节与周围正常组织边缘差异，从而使结节被完全分割纳入测算。此外，肿瘤周围炎症、不张肺组织、瘢痕灶，以及内部的坏死、出血、空洞、钙化等，加上患者的体位、心脏跳动的频率和节律，吸气量的大小均会引起偏倚误差，商用软件工具有待进一步优化。
研究样本随访观察的结节需处于生长期，而其评判标准又会导致约2%的假阳性率[32]。若以2D最长径测量值增长5%、25%分别定义结节在生长，75%患者病灶生长周期分别为4周、14周；而当生长径线增值标准从25%下调至5%时，原处于稳定期(增长率为0)的肺结节中约有59.6%被重新定义为缓慢生长[19]。而这是否意味着需要重新建立以DT为标准的随访间隔，各家所持论点不一。事实上临床被视为稳定无变化的结节，实际生长速度也并非为0，2D测量数值20%以上的变大或者30%以上的缩小，均在2D测量误差范围内而易被忽视[19]。此外，因径线测量模式对不规则形状非匀速浸润生长的肺结节体积估量偏差较大，Gietema等[28]在评价了不同形态结节体积测量组间差异性后，指出对不规则结节定义的生长标准应上浮至30%，反之则需下调至15%以提高监测结节变化的敏感性。所以，在很短时间内重复测量肺结节的增长率是不可靠的。总之，结节真实大小及生长的变化是未知的，难以用观察员的测量数据代替真相，绝对误差难以避免。
观察者组间及组内差异性也会引起DT测量偏倚[11]。阅片者判断结节大小的变化，更多依赖于肉眼下观察结节的密度及边缘变化，尤其在小结节的比较中显得更加主观，导致判断结果的一致性偏低[34]。当阅片者观察直径<10 mm、形态不规则的GGN时，基于医疗环境的风险考评，阅片者做出密切随访的诊断建议会导致结节的DT被高估[35]。虽然商用评价软件的运用会减少放射科医师的个人偏见，但由于阅片时间限制以及两次随访中结节在图像上分布的不一致性，产生的视觉及心理疲劳仍会对DT结果造成偏倚。所以，在随访筛查中，考虑到扫描仪参数及VDT公式算法不一、肺结节自身形态学性质特点、医师主观因素等均会影响病灶DT的精确度，在以VDT为参考因素建立个体化随访方案基线时，建议使用统一仪器设备及扫描诊断标准，描述结节形态学变化时应以首诊时记录的影像资料为标准，全面评价每次随访中图像上结节的细微改变，尽可能减少偏倚。
研究数据显示，肺结节的大小不再是诊断和治疗的决定性因素，合理化随访结节的动态变化更为重要。在随访过程中，无论是肺结节体积的增长还是病灶内部实性成分的增多，都代表着肺结节向恶性方向进展[10,19]。Wilson等[36]将DT<183 d的肺结节定义为快速生长，DT>365 d定义为缓慢生长，指出生长慢的肿瘤向远处侵袭浸润转移的恶性风险低；在此分组基础上，他们还得出另一个重要结论，即随访过程中肺内新出现的结节往往比原有监测的结节生长更加迅速，DT时间更短。所以，以DT为背景建立随访观察基线时亦需要对新出现的结节产生足够重视。
以往研究认为，3 mm以下的结节易被忽略，直径>15 mm的结节必须手术治疗，在直径<20 mm的肺癌患者中约有21%术后病理发现已经出现淋巴结转移[37]。假设肺内孤立性结节呈各向匀速生长，当其从最大径3 mm生长到15 mm，自身体积已从14.13 mm3增至1 767.15 mm3；假设肺结节的VDT为30 d，仅需7个月即可从3 mm生长至15 mm，须即刻采取手术切除病灶治疗。上述研究表明，肿瘤细胞实际增殖之多之快远比肉眼观测到的2D直径变化更显著，其潜在的侵袭性及远处转移风险也呈指数性增加。因此，快速生长的SPN需要及时采取临床干预以免延误治疗时机。
对原CT图像上测算VDT接近零生长的肺内孤立性肺结节患者而言，Kakinuma等[38]运用加权法重新评估该类结节生长情况，发现最大径≤5 mm的pGGN仍有约10%具备增长潜能，其中1%将发展为微浸润腺癌或浸润性腺癌，至少应随访3.6年以寻找实性成分的出现。Travis等[39]研究则表明，mGGN中实性成分<5 mm的结节侵袭力较低，保守处置不影响其5年无瘤生存率。但在这些研究中，肺癌及其他肿瘤患者被排除在外，具有高危风险因素或首诊时形态学偏恶性的肺结节也被及时终止生长进程，造成研究样本选择上的一定偏倚，可能会低估微小肺结节的生长速率，高估了其需要的随访期限。所以，对稳定或缓慢生长的肺结节，目前仍无法确定何时需获取组织病理学依据以及手术治疗的最佳时机，但应适当延长随访时间。
约47%的癌灶体积缩小且伴有实性成分出现，或与正常肺泡壁塌陷，癌灶内部纤维组织牵拉、周围炎症消退有关[40]。对于随访中体积无变化甚至缩小的结节，实性成分体积>1.5 cm3或者实性成分比例>63%是预测死亡的独立指标，会增加I期肺腺癌病人5年肿瘤复发率[18]。因此，当结节出现负增长时，应着重观察有无其他伴随恶性征象出现，同时3年及3年以上的年随访观察期是有必要的。
2017版Fleischer协会管理指南建议[15]：对偶发直径<6 mm(体积<100 mm3)的实性结节、pGGN以及mGGN的患者人群，无论有无肺癌高危因素，都不需进行常规随访；而对其中一些存在可疑恶性形态学征象、位于两肺上叶或两者兼具的结节，推荐进行年度随访观察。对直径6～8 mm(体积100～250 mm3)的孤立性非钙化实性结节，需根据体积、形态和患者个人意见，可在6～12个月进行初始随访检查，在18～24个月再进行随访检查；直径≥6 mm的pGGN者则建议在6～12个月进行随访，之后每2年进行随访，直至5年；对于直径≥6 mm的mGGN者则需在3～6个月进行短期随访以评估结节形态学的稳定性，若结节出现恶性征象、实性成分增长、实性成分最大径>8 mm，则需进一步行PET-CT、活检或切除。而对直径>8 mm(体积>100～250 mm3)的实性结节者应于3个月后复查，必要时结合PET-CT，或直接穿刺等方法获取组织病理学依据。
该管理指南同时建议：对于至少有1个结节直径>6 mm的多发性钙化实性结节，应在3～6个月时进行随访，然后根据风险在18～24个月考虑是否进行第2次随访；对于直径<6 mm的多发mGGN，须首先考虑感染的可能，若治疗后的3～6个月CT随访后病灶仍存在，应在2和4年时进行随访以确定结节无恶性演变趋势；对于至少有1个结节直径>6 mm的多发mGGN，应首先处置恶性概率最高的病灶，若随访过程中结节无吸收、消失，则需高度警惕多发原发性腺癌的可能性[15]。
新版指南较2013版新纳入了以结节体积分组的管理标准，同时将磨玻璃密度结节随访时间延长至5年，更全面综合性评估了肺结节的自然生长史。
肺结节DT的CT测算，可以评价肺结节的生长模式和生物学行为，预判病灶的良恶性、侵袭性大小、病理分型与最佳手术时间节点，有助于构建适宜的临床决策框架。但仍存在一些限制：在生长十分迅速或缓慢的特殊癌灶中的应用价值仍未明确，如肺腺癌可从癌前病变线性多步演变为浸润性病变，但其真实自然生长史无法实时监测，需要更大样本、更长时间、更深入的研究，以完善精确的随访时间和制定个体化处理方案；CT评价软件尚未成熟商业化，难以灵活运用于海量体检人群，以便高效、便利、精准评估结节生长速率。未来针对特殊生长模式的SPN，或可结合基因组学的研究，进一步完善处理策略。
