骨肉瘤尽管是最常见的骨原发恶性肿瘤，但其年发病率仅有百万分之三。在20世纪70年代之前，其预后很差，随着化疗等综合治疗的进步，骨肉瘤的预后有了显著的改善。本文对国际骨肉瘤认识的发展、我国骨肉瘤综合治疗的发展情况、规范化进程以及治疗展望进行述评，期望藉此使读者了解我国骨肉瘤治疗的历史和现状。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
骨肉瘤是儿童和青少年期最常见的骨原发恶性肿瘤，年发病率约为百万分之三[1]，男女发病比例约为1.5∶1。80%～90%的骨肉瘤发生于四肢长管状骨干骺端，尤其是股骨远端、胫骨近端和肱骨近端；发生在非肢体部位的骨肉瘤往往提示预后不佳，如脊柱和骨盆部位。20世纪70年代以前，对于无转移的肢体骨肉瘤一般采取截肢手术，有些患者也接受局部放疗；即便如此，骨肉瘤5年生存率仍不足20%，病死的主要因素是肺转移。化疗的应用，使骨肉瘤患者肺转移率获得明显控制，5年生存率达到60%～80%[2]。
我国骨肉瘤的综合治疗最早可以追溯到20世纪70年代。由于我国幅员辽阔，区域间医疗发展不平衡，直至本世纪初，基层医院甚至部分省市级医院对骨肉瘤的认识仍陌生，诊断与治疗不规范。因此，近几十年，我国骨肉瘤综合治疗的最大进步体现在规范化、指南化。本文试对国际骨肉瘤认识的发展、我国骨肉瘤综合治疗的发展情况、规范化进程以及治疗展望进行述评，期望藉此使读者了解我国骨肉瘤治疗的历史和现状。
尽管肉瘤(sarcoma)这个词出现在2 000多年前，但骨肉瘤(osteosarcoma)这个词直到1807年才由Boyer首先提出。文献可见的最早的外科治疗记载是在1882年，由Weinlechner报道1例肋骨骨肉瘤的局部外科切除和肺转移瘤切除术。骨肉瘤的流行病学特征和肺转移的特征最早是在1883年由Eve记载。1898年Parham首先报道46例骨肉瘤的治疗分析，此后很长一段时间内，骨肉瘤的治疗仅限于外科手术，以截肢为主。Carter等[3]回顾性总结了1946～1971年的文献，结果显示1 286名患者的5年生存率平均为19.7%(16%～23%)，其他约80%的患者发生肺转移。
1961年，Evans[4]最早将丝裂霉素C用于17例转移性骨肉瘤患者的治疗，结果显示有4例获得了反应。遗憾的是，后来一些学者重复此实验并没有得到类似的结果。1963年，Sullivan等[5]报道苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定的疗效，治疗的14例患者中有2例获得了反应。1968年，美国Andson医院开始使用长春新碱、放线菌素D及环磷酰胺三药联合治疗非转移性骨肉瘤，结果12例患者中有4例获得了54个月以上生存[6]。1972年，Cores等[7]报道阿霉素治疗13例骨肉瘤，其中4例获得了较好的效果；同年Jaffe等[8]报道大剂量甲氨喋呤和四氢叶酸解救方案治疗骨肉瘤肺转移患者，结果10例患者中4例治疗有效。但是，直到Rosen等[9]相继将这些药物联合用于骨肉瘤的术后治疗，骨肉瘤的辅助化疗才真正拉开了序幕。
在辅助化疗出现前，骨肉瘤的治疗方式主要是截肢。在20世纪70年代，非对照的辅助化疗骨肉瘤获得的无事件生存率为35%～60%，这个结果曾经受到美国Mayo医学中心(Mayo Clinic)的质疑，因为随着外科手术技术的提高，Mayo医学中心的骨肉瘤无事件生存率已经从20世纪60年代的13%提高到20世纪70年代的42%。为了证实辅助化疗的作用，Mayo医学中心设计了一个随机对照试验，一组给予手术及术后中等剂量的甲氨喋呤化疗，另一组为单独手术治疗组；结果单独手术治疗组的6年无瘤生存率为44%，化疗组为40%，差异无统计学意义，结果显示辅助化疗并不能提高生存率。20世纪70年代，随着辅助化疗研究的进行，外科技术也有了快速的发展，从而使得一部分患者可以接受人工假体置换而避免截肢。但是，人工假体的个体化设计和生产需要2～3个月的时间，Rosen等[9]为了避免患者在等待手术这段时间无治疗，设计了一个术前化疗方案，给予甲氨喋呤(200 mg/kg)、长春新碱(15 mg/m2)、阿霉素(45mg/m2)化疗，每种药物循环一次后手术，这就是最早的新辅助化疗方案。目前，大量研究表明新辅助化疗不能在辅助化疗的基础上继续提高生存率，但有效提高了手术保肢率。至此，形成了沿用至今的标准骨肉瘤治疗方案：新辅助化疗-手术-辅助化疗。
我国对于骨肉瘤的最早记载可见于2 000年前春秋战国时期《皇帝内经·灵枢》，其描述为"发于膝，名曰疵痈，其状大痈，色不变，寒热，如坚石，勿石，石之者死。"后来《华佗神医秘传》曰："(石疽)肿不变色，漫肿疼痛，坚硬如石。"《外科精义》及《外科证治全书》对此均有描述。
现代中文医学文献对骨肉瘤的记载要追溯到1958年《中级医刊》(现名《中国医刊》)，以病例报告的形式出现，但因为缺少X线检查，只能是临床诊断。1959年《天津医药杂志》首次大宗(85例)报道骨肉瘤，并附有临床病理分析。但此后很长一段时间的病例报道大多为中医治疗记载。真正西药治疗的首次研究报道直到1974年由《肿瘤防治研究》杂志报道，研究为"抗癌新药消瘤芥(AT-1258)的研究"。需要指出的是，我国对国外研究的进展了解丝毫也不落后：1973年，Jaffe等[10]在Cancer上发表的大剂量甲氨蝶呤治疗转移性骨肉瘤文献，1974年就由王德元[11]翻译出版在《国外医学参考资料(肿瘤学分册)》杂志上。
北京积水潭医院于20世纪50年代在国内率先开展了骨肉瘤的治疗，在宋献文教授和孙燕院士的带领下，几乎与国际同步，于20世纪70年代率先在我国开展骨肉瘤的辅助和新辅助化疗。在50余年的临床实践中，逐渐形成如下的化疗方案：术前化疗4～6个疗程，其中甲氨喋呤8～12 g/m2、异环磷酰胺3 g/m2连续5 d，阿霉素30 mg/m2连续3 d，顺铂120 mg/m2；化疗期间WBC<3×109/L时给予粒细胞集落刺激因子治疗。术后化疗中，6个疗程为一周期，进行2～3个周期，周期间隔1～3个月，持续1～1.5年，仍以甲氨喋呤、异环磷酰胺为主单药化疗，交替使用阿霉素和顺铂。
在著名肿瘤学专著《DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology》(第9版)里，曾特别关注到我国骨肉瘤的综合治疗状况，我国骨肉瘤的综合治疗开始于20世纪70年代。2005年国内报道了病例数最大的骨肉瘤治疗回顾性研究[11]，共189例患者，定义完成上述化疗方案的为规律化疗，因各种原因不能完成或未化疗的定义为非规律化疗，结果显示规律化疗5年生存率78.5%，而非规律化疗仅为35.2%；两组病例总保肢率为69.8%。此研究结果显示，我国的骨肉瘤患者规律化疗5年生存率和保肢率均达到国际先进水平。
2007年12月，中国抗癌协会(China Anti-Cancer Association, CACA)肉瘤专业委员会成立化疗学组，学组成员由来自国内不同地区的18名专家组成，牛晓辉教授担任组长，标志着我国骨肉瘤规范化进程的开始。
CACA化疗学组第一次会议暨骨肉瘤化疗高峰论坛于2008年7月19日在北京召开。此次会议真正意义上对骨肉瘤进行了多学科讨论，来自全国各地的骨肿瘤外科、肿瘤内科和肿瘤病理等专家为制定适合于中国骨肉瘤患者的标准化疗策略出谋献计。本次会议旨在为骨肿瘤外科专家和肿瘤内科专家提供一个交流的平台，讨论骨肉瘤化疗的标准化和规范化进程，进而推动骨肿瘤治疗多中心、多学科的协作。在本次会议上，全国17家医院的骨肿瘤学科代表做了"骨肉瘤治疗经验分享"专题报告。对数据的汇总分析显示[13]：共2 015例骨肉瘤患者，接受新辅助化疗的病例占64.7%～100.0%，平均为77.0%；接受辅助化疗的病例占8.0%～35.3%，平均18.0%；5年生存率37.5%～77.6%，平均64.0%；5年无疾病生存率为34.8%～69.0%，平均为64.0%。从结果可以看出，我国骨肉瘤治疗存在的一个很重要的问题，就是对化疗重视不够。
2009年4月24日，在孙燕院士和秦叔逵教授的建议下，我国成立了CACA临床肿瘤学协作专业委员会，后更名为中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)骨肉瘤专家委员会(后改名为肉瘤专家委员会)，牛晓辉担任主任委员。2009年4月25日，第二届全国骨肉瘤化疗高峰论坛于在南京召开，本次会议的主题是"骨肉瘤多学科规范化综合治疗，形成共识，推广理念，普及教育"。
2010年4月，CSCO骨肉瘤专业委员会和CACA肉瘤专业委员会化疗学组联合推出代表着骨肉瘤规范化诊治标准的首部文献——《经典型骨肉瘤诊断与治疗路径》，并在《中国骨肿瘤骨病杂志》上发表，这被称为"骨肉瘤规范化治疗进程的关键一步"，因为随着该路径的深入应用，更多的骨肿瘤专家和学者参与到该路径的修订中来，最终为形成适合我国国情的相关指南性文件做准备。
2012年10月，《经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识》和《经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识的解读》同时在《临床肿瘤学杂志》上发表，标志着我国骨肉瘤的规范化诊治推广取得了更大的进步。
2018年4月22日上午，《CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》(人民卫生出版社出版)在南京正式对外发布，这是CSCO肉瘤专家委员会历时1年余，经过反复讨论和修改的结果，这是我国真正意义上的首部骨肉瘤诊疗指南，该指南彻底改变了我国没有骨肉瘤诊疗指南的历史。不同于美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)或者欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南，《CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》的重要特点是兼顾我国地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面，提出基于证据类别、兼顾可及性和专家推荐等级的指南，更适合我国目前的临床实际。
骨肉瘤综合治疗的基石仍然是外科手术和化疗(药物治疗)。因此未来的发展也主要集中在这两个方面。
对于骨肉瘤手术治疗，Enneking等[14]最早提出外科边界的概念，给外科医生提供了一种可行的外科理念指导。外科边界的提出最终是为了预测局部复发率。但是，在现代实际工作中，临床上常常发现外科边界并不能完全预测局部复发率。这是由于历史时期的限制，Enneking外科边界提出时期是化疗应用的初期，边缘切除中体现的反应区概念非常重要，因为反应区内切除有肿瘤复发的风险。而随着新辅助化疗的广泛开展，反应区被逐渐缩小，边缘切除和广泛切除的区别显得不那么重要了。
此后，日本学者Kawaguchi等[15]提出了一种新的评价方法，即在术前辅助化疗后，根据影像学的检查结果，判断肿瘤的具体位置、大小及其与重要解剖结构的关系，从而设计肿瘤切除所需要的外科边界，最终外科边界分成四类：根治性边界、广泛性边界、边缘性边界和囊内边界。Kawaguchi的外科边界概念更细致，具有操作性强的优点。
在很多研究中，人们发现复发的因素不仅包括外科边界，还与化疗反应密切相关。基于这一考虑，Jeys等[16]提出了Birmingham分期系统用于预测复发风险，其中引入肿瘤坏死率(≥90%和<90%)和外科边界(>2 mm和≤2 mm)两个因素，最终分为1a、1b、2a、2b 4级，其5年无复发生存率率分别为98.6%、91.7%、84%和76.1%，各组间差异有统计学意义。
未来，外科边界的概念需要更多的研究去证实。在我国，由于人口基数大，更有条件进行该类项目的研究，或许能提出更合理更有价值的外科边界概念。而骨肉瘤手术后的外科重建，近些年由于人工关节的广泛应用和3D打印假体的出现，可选择的方式越来越多，但医生更应注重适应证的选择。
由于暂无总体生存率获益的二线治疗方案，骨肉瘤患者一线化疗失败后，参加临床试验是一个获得更好疗效或者最新治疗的机会，更有可能获得免费的药物和检查以大大减轻患者的经济负担，同时很可能为后来的患者提供宝贵治疗经验和方向。一般认为，临床试验中有效药物标准为：有效率>5%，或4月无进展生存率>40%。
骨肉瘤二线药物治疗方案循证医学证据力度均较弱，应用较多的为吉西他滨联合多西他赛、依托泊苷联合环磷酰胺或异环磷酰胺、索拉非尼几个方案[17,18]。吉西他滨联合多西他赛联合疗效可达17%～30%，且耐受性良好，患者中位总生存期和无进展生存期可达13个月和6～7个月；此两药联合化疗基础上加用贝伐单抗(TAG方案：多西他赛100 mg/m2第8天，贝伐单抗15 mg/kg第1天，吉西他滨1 g/m2第1天和第8天，21 d为一周期)治疗15～30岁的青少年骨肉瘤患者，客观缓解率及疾病控制率达到了57%和79%，中位无进展生存期和总生存期分别为7个月和19个月。另外，意大利肉瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究显示[19]，索拉非尼治疗一线失败的复发及不可切除的骨肉瘤患者，中位无进展生存期为4个月，临床获益率为29%，17%患者临床获益时间超过6个月，首次透出了小分子靶向治疗药物在骨肉瘤肺转移二线治疗中的希望曙光。Umeda等[20]尝试将pazopanib应用于骨肉瘤，小样本研究结果显示，pazopanib对于晚期多发转移的骨肉瘤化疗失败患者的挽救治疗每天400～800 mg，无进展生存期可达3～12个月，显示出一定的治疗有效性。另外，近些年，阿帕替尼、安罗替尼等小分子靶向药和细胞程序性死亡受体1(PD1)、细胞程序性死亡配体1(PD-L1)等免疫治疗也显示出一定的疗效，但缺乏大样本随机对照临床研究。
在骨肉瘤的综合治疗中，如何有效地降低和控制肺转移率，提高患者的长期生存率，化疗仍占有极其重要的地位。靶向治疗和免疫治疗有可能会为肿瘤的综合治疗提供契机。为了进一步提高骨肉瘤总体生存率，在我国进行骨肉瘤多中心协作注册临床研究迫在眉睫。
作者声明不存在利益冲突
