阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是神经系统退行性疾病，以进行性认知功能损害和行为障碍为特征，是目前影响全球老年人健康的主要公共卫生问题，造成了家庭及社会的严重负担^[1]。AD痴呆占所有痴呆患者的60%～70%，至今病因不明，一般认为与遗传、免疫、神经递质和环境等多种因素有关^[2]。目前，AD的药物治疗效果不佳，AD痴呆的防治效果并不理想，因此，对AD危险因素的研究具有重要的临床意义。

临床中，我们常遇到脑白质病变(white matter lesions, WML)和AD痴呆同时存在的老年患者案例。WML在60岁以上老年人群中较常见，发生率高达50%，其发生率随着年龄的增长而明显升高^[3]，主要表现为侧脑室旁区域和皮质下的白质病变，在MR T₂WI和MR液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)像中呈斑点状或片状病变^[4]。有研究证明，WML与情绪、认知功能和步态等明显相关，不同部位及不同程度的脑白质损害可出现不同的临床表现^[5]。自从MR广泛应用以来，使WML的研究得到进一步发展，近年来临床开始使用MR弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技术评估WML的特征^[6]。本文通过分析老年人群AD痴呆发生的危险因素，以及患者脑部的MR-DTI与AD痴呆的关系，旨在探讨WML与AD痴呆发生的关联，为AD痴呆的诊断和防治提供理论依据。

据WHO统计，2015年全球AD患者人数为4 000多万；随着人口老龄化的进展，预计2030年AD痴呆患者将达到7 000多万人，2050年将达到1.3亿人^[1]。AD痴呆是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍、视空间技能损害以及人格和行为改变等表现为特征，由于治疗效果不理想，也是世界神经科学和神经病学研究的热点和难点问题^[18]。

AD痴呆的病因复杂多样，目前普遍被认可的假说是淀粉样斑块的形成和神经原纤维缠结的结果，导致神经变性和神经元细胞死亡。有研究证明，不论是在男性群体，还是在女性群体中，高血压对他们的认知功能均会产生负面影响，是AD痴呆的独立危险因素^[19]。在所有心血管危险因素中，血脂异常与AD痴呆也有关联^[20]。糖尿病可以导致内皮功能障碍，加速动脉粥样硬化的发生发展，同时还可引起脑微血管损伤。一项为期12年的队列研究发现，糖尿病或高糖化血红蛋白水平与较低的认知能力相关(P＝0.004)，糖尿病患者痴呆症的发病率增加^[21]。弥漫性的白质脱髓鞘使白质完整性受损，影响了正常的轴突传导，神经通路功能不全，以及海马结构和功能受损，最终诱发认知功能障碍。众所周知的是，大部分患有AD痴呆症的患者也有脑血管病变^[22]。一项尸检数据表明，血管病理学常与AD病理学共存，增加了认知障碍的可能性^[23]。本研究结果也显示，AD痴呆的发生与年龄、性别、高血压、糖尿病及其他因素有关，是多种危险因素共同作用的结果。

此外，本研究还显示WML与AD痴呆之间的关联性。WML可以导致认知功能损害，以执行功能减退为主，主要表现为记忆障碍、注意力减退、信息处理速度减慢及语言流利度下降等方面。有专家对2 907名无脑卒中史的老年人进行了AD痴呆多基因风险评分与血管病理和认知相关性的研究，发现AD痴呆多基因风险与WML之间关系密切^[24]。另有研究发现，控制可改变的WML的危险因素对减少或延缓痴呆症的发病具有特别重要的意义^[25]。Ferencz等^[26]研究证实，载脂蛋白E(ApoE)的等位基因变异与AD痴呆易感性有关，是AD痴呆的最强风险基因。而最近的一项研究发现，ApoE对认知的影响，部分是由脑血管病理学介导的，在2 907个基因型个体中发现ApoE和ApoE附近的单核苷酸多态性对记忆和整体认知功能的影响可能部分由WML介导^[27]。这一发现从侧面佐证了本研究的结论。

我们分析了不同程度WML和不同部位WML与AD痴呆之间的关系，结果显示，AD痴呆组与对照组的中、重度WML差异均有统计学意义，随着WML程度的加重，AD痴呆的发生率越高。这可能是因为髓鞘的完整性被破坏，弥漫性的脑白质脱髓鞘使其完整性遭到破坏，影响了正常的轴突传导，使神经通路功能受损。AD痴呆组患者对照组患者侧脑室旁和皮质下WML占比比较，差异亦均有统计学意义，且AD痴呆组患者侧脑室旁WML高于皮质下WML。然而，WML对认知功能损害的机制尚不完全清楚。白质束约占大脑总体积的一半，贯穿整个大脑，将皮质和皮质下灰质区域整合成功能性神经元群，从而支持人们的认知和情感功能^[28]。淀粉样蛋白被认为是皮质损伤的主要原因，其次是tau蛋白的神经毒性^[29]。有学者认为，皮质受损是AD发病机制中的下游事件，早期白质损伤会触发适应性反应，产生皮质淀粉样蛋白和tau的沉积，从而引发AD的发生^[30]。此假说得到了Lee等^[31]研究的支持，作者通过MR影像学研究发现，白质高信号是晚发性AD和显性遗传性AD早期的显著特征。然而，目前对AD的治疗研究并不理想，以脑淀粉样蛋白为靶点的治疗迄今都失败了。因此，在AD患者认知功能障碍发作之前就进行预防和干预就显得尤为重要。

AD早期并不容易被发现，但随着MRI技术的发展，学者们发现DTI作为一种新的、基于MRI的无创技术，可以用于描绘大脑白质的微结构变化^[32]。DTI基于对水分子弥散运动成像，可以检测出白质纤维束的方向和完整性^[33]。DTI技术中最常用的两个参数为ADC和FA。ADC被用来测量感兴趣区内水分子弥散运动的速度和范围，不具有方向性，反映出细胞膜的完整性。FA代表水分子扩散各向异性，具有方向性，FA值则反映水分子在各个方向运动的限制性。影响FA值的主要因素有髓鞘的完整性、白质纤维束的密度及排列一致性、纤维的平均直径等。FA值越低说明各向异性越差，白质纤维密度降低，排列一致性下降，白质纤维束损害的越严重。ADC值的升高表示自由水含量增高，细胞膜的完整性被破坏。WML的病理改变特征为髓鞘纤维的减少伴随细胞外间隙的增加。有研究表明，DTI与WML的严重程度有关，病变程度越重，FA值越低、ADC值越高，而且FA值的降低和ADC值的升高与认知功能损害之间具有相关性^[34]。由此可见DTI可以为中枢神经系统白质的微观结构提供宏观的观察，其与衡量认知功能的改变具有更好的相关性^[35]。本研究分析了两组间不同部位FA值与ADC值，发现AD患者额叶、顶叶和半卵圆区的FA值以及额叶和半卵圆区的ADC值与对照组存在差异。近年来，关于DTI对于认知功能评估的研究多集中于上述脑区域^[36]。通过DTI技术观察脑小血管病变白质纤维束的损害，可以为认知功能损害提供影像学依据，有助于认知功能损害的早期判断与防治。

本研究的局限性：首先，未对WML影响AD痴呆患者的认知功能亚分层进行进一步研究，如近期记忆和远期记忆、计算力、语言表达能力和抽象思维等。其次，我们选择的研究对象为≥75岁的老年人，研究结果只能反映在这个年龄组WML与AD痴呆的关系。在以后的研究中，我们会纳入更多年龄段的老年人群进行研究。再次，不同程度WML对AD痴呆的影响未做观察，后续需要设计前瞻性研究加以探讨。

综上，WML与AD痴呆的发生密切相关。其中，中度和重度WML与AD痴呆发生具有明显相关性。我们研究的意义在于控制WML，以达到对AD痴呆的防治作用。所以及早发现和有效控制WML可能会对AD痴呆的防治产生积极作用。