总结肥胖与甲状腺癌的关系及分子机制研究的最新进展。
以“肥胖”“甲状腺癌”“促甲状腺激素”“脂肪因子”“胰岛素抵抗”“脂联素” 及“obesity” “thyroid cancer” “thyroid stimulating hormone” “adipokines” “insulin resistance” “adiponectin”等作为中英文关键词在中国知网、万方数据库以及PubMed等中英文数据库中检索 2021年之前发表的肥胖与甲状腺癌关系及分子机制的相关文献共901篇，剔除与内容不符、无法获得全文、重复性研究的文献，对最终纳入的37篇文献进行总结和分析。
流行病学方面的研究已证实，肥胖是甲状腺癌发病的风险因素。近些年研究结果表明，肥胖与甲状腺癌的临床不良病理特征存在相互关联性。肥胖与甲状腺癌预后方面的关系存在争议，其原因可能与随访时间的长短以及甲状腺癌外科干预的预后情况等有关。肥胖与甲状腺癌发生、发展的相关分子机制，目前仍存在较大争议，需进一步研究。
肥胖是甲状腺癌发病的重要风险因素，并且与甲状腺癌的不良临床病理因素相关，但肥胖与甲状腺癌预后的关系，以及肥胖与甲状腺癌发病的具体相关分子机制尚不明确，仍需进一步深入研究。
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数十年来，在恶性肿瘤中甲状腺癌的发病率增长最快，对其发病风险因素的研究成为学者们关注的焦点［1］。业界传统观点认为，这可能归因于更多的人进行甲状腺癌筛查以及采用更加敏感的超声诊断方法［2］；但是，近年来研究发现，甲状腺癌发病率增长的原因并不仅局限于此。研究证实，甲状腺癌与辐射暴露有相关性［3］；在辐射影响的基础上，肥胖因素在甲状腺癌的发生、发展等方面扮演着重要的角色［2］。有研究报道，预计2025年肥胖人口将超过世界人口总数的20%，并且肥胖与包括肿瘤在内的多种疾病相关［4］，肥胖问题日益成为严峻的世界性问题。
目前，肥胖与甲状腺癌的关系尚存争论，潜在机制尚不明确。本综述以“肥胖”“甲状腺癌”“促甲状腺激素”“脂肪因子”“胰岛素抵抗”“脂联素”和“obesity” “thyroid cancer” “thyroid stimulating hormone” “adipokines” “insulin resistance” “adiponectin”等中英文关键词，在中国知网、万方数据库和PubMed等数据库中检索2021年之前发表的有关肥胖与甲状腺癌相关文献共901篇，剔除与内容不符、无法获得全文、重复性研究的文献，最终纳入37篇文献进行总结、归纳和分析，重点探讨肥胖与甲状腺癌发生、发展、侵袭转移的关系，以及相关的分子机制研究的最新成果。
对肥胖与甲状腺癌发病关系的研究由来已久，近些年越来越受到重视。2016年，Kitahara等［5］对22项肥胖与甲状腺癌发病相关的前瞻性研究（男性样本量超过83万人、女性超过126万人）进行汇总分析，结果显示，肥胖相关指标BMI、腰围均与甲状腺癌发病率呈正相关。但也有研究显示，肥胖与甲状腺癌发病的关系受年龄和性别等因素影响：Shin等［6］研究发现，仅50岁以下肥胖人群与甲状腺癌发病有关，而在50岁以上则没有观察到这一关系；另一项来自国内较大规模的病例对照研究结果显示，超重和肥胖是女性以及50岁以下男性的分化型甲状腺癌的发病风险因素，但并未增加50岁以上男性的发病风险［7］。
尽管在肥胖人群中年龄与性别等相关因素与甲状腺癌发病的关系仍存争议，但数项长时间的大规模队列研究证实肥胖是甲状腺癌的发病风险因素。在早期来自英国的一项大规模队列研究中，研究人员对524万年龄在16岁以上的人群进行了长达7年半的追踪调查，发现较高的BMI与包括甲状腺癌在内的10种常见癌症的发病率增加有关，并且BMI每增加5 kg/m2罹患甲状腺癌的风险增加10%，大致呈线性相关，具有显著群体水平效应［8］。而美国一项研究则评估了近20年来甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）发病人群中肥胖与超重的比例，发现超重（BMI 25.0～29.0 kg/m2）以及肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）人群的PTC发病率是正常BMI人群的1.26倍和1.30倍［9］。而在亚洲的甲状腺癌高发国家韩国，有队列研究显示，肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）是甲状腺癌的独立危险因素［10, 11］。在2016年国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）对已有证据进行评估后认为，肥胖是包括甲状腺癌在内的13种恶性肿瘤的发病风险因素［12］。
有研究显示，肥胖仅与甲状腺癌部分亚群的不良临床病理因素相关：Kim等［13］研究结果表明，仅在45岁以上的PTC患者中较高BMI与淋巴结转移、脉管侵犯和肿瘤多灶性等不良病理因素有关；在另一项508例行全甲状腺切除术及双侧中央区淋巴结清扫术的PTC患者的回顾性研究中，发现较高BMI是女性PTC患者多灶性和腺外侵犯的独立预测因素，在男性中并无此现象［14］。
近年来，随着研究越来越深入，业界基本已明确肥胖均与甲状腺癌诸多亚群的不良临床病理因素相关。Kitahara等［5］对22项肥胖与甲状腺癌相关性的前瞻性研究进行汇总分析，首次观察到了BMI与其中104例甲状腺癌死亡病例存在相互关联性。此后有研究发现，BMI每增加5%，肿瘤长径>1 cm的风险增加13.7%，多病灶风险增加25.3%［15］。Kitahara等［9］的一项研究也发现，超重以及肥胖会使大体积PTC（长径>4 cm）的发病风险增加3～5倍。韩国一项最新的针对1 579例PTC患者的回顾性研究显示，BMI升高与PTC患者多个不良临床病理因素相关，包括多灶性、较大肿瘤、淋巴结转移、腺外侵袭、较晚分期等［16］。此外，近些年甲状腺肿瘤中组织钙化与肿瘤相关侵袭性特征的相关性研究成为热点。有研究发现，在PTC患者中BMI与肿瘤组织钙化存在正相关，并且在肿瘤组织钙化患者中，肥胖显著增加了肿瘤腺外侵犯以及淋巴结转移等侵袭性相关风险［17］。
随着相关研究增多，研究对象的样本量增加，越来越多的证据显示肥胖与甲状腺癌的不良病理因素存在相关性。但值得注意的是，现有研究仍存在某些局限性：如仅以BMI作为衡量肥胖的标准而不是血糖、血脂等具体临床指标，以及大部分研究为回顾性研究，缺乏对中国人群的大规模前瞻性研究等问题。因此，后续需要以此为方向，进行更为深入的研究。
肥胖与甲状腺癌预后的关系同样存在争论。法国Trésallet等［18］研究发现，在1 216例术后确诊为PTC的患者中，较高BMI是术后不良事件（复发、病变残留）的独立风险因素。但更多的研究显示，BMI增高并不会增加甲状腺癌的复发风险。一项针对中国人群的多中心研究结果显示，不同BMI各组与甲状腺癌复发风险的关系比较，差异无统计学意义［19］。另一项来自韩国的研究同样发现，BMI与PTC的预后无关，甚至BMI≥25.0 kg/m2的PTC患者复发率更低［20］。最近Feng等［21］研究也显示，BMI较高的患者并没有增加术后并发症和局部复发的相关风险。在肥胖与甲状腺癌预后的相关性方面，不同研究出现截然相反的结果值得引起思考。笔者认为，这可能与随访时间的长短以及甲状腺癌外科干预的预后情况等有关。
流行病学研究已基本证实肥胖是甲状腺癌发生的重要风险因素，但肥胖促进甲状腺癌发生、发展的分子机制仍不明确，尚存争论［22］。目前研究认为，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、胰岛素抵抗、炎症因子以及脂肪因子等相关风险因素通过各种不同的信号通路途径影响甲状腺癌的进展［23］。
TSH是甲状腺细胞重要的促生长因子，TSH主要通过与TSH受体的结合增加了细胞内环磷酸腺苷的水平，并激活PI3K-AKT和RAS-BRAF通路对甲状腺癌的进展产生作用［24］。一项研究对800例因营养相关问题住院检查的BMI≥30 kg/m2的患者进行了血浆TSH和瘦素测定，结果显示肥胖者的TSH升高与BMI有关，且这种增加与瘦素无关［25］。在最近一项病例对照研究中发现，血清TSH水平与BMI呈正相关［26］。根据现有研究成果，TSH可能在肥胖与甲状腺癌的关系中扮演着重要角色。
胰岛素抵抗会导致肥胖。一项Meta分析发现，胰岛素抵抗会使甲状腺癌患病风险增加［27］。胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症会使胰岛素受体以及胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）增加。研究表明，甲状腺癌细胞往往会过度表达胰岛素受体以及IGF-1、IGF-2，并通过对凋亡相关通路AKT/mTOR/PI3K和ERK/RAS/MAPK的下调参与癌细胞的增殖，其中IGF-2在甲状腺癌进展以及转移中发挥着重要的作用［28］。
此外，IGF及其受体、结合蛋白、结合蛋白酶构成IGF轴，可以使胰岛素相关受体以及TSH产生相互作用。已有研究证实，IGF轴的致瘤性是由于抑制AKT/PI3K和ERK通路以及增强TSH的促肿瘤生长作用二者共同作用的结果［29］。
癌症的发生以及发展与炎症关系密不可分，与甲状腺癌关系较为密切的肿瘤因子有：肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6［23］。肥胖导致脂肪组织增加，而脂肪组织中存在的巨噬细胞负责表达体内几乎所有的TNF-α和大量的IL-6［23］。研究证明，过高的TNF-α能显著增加甲状腺癌细胞的迁移率，对肿瘤进展起促进作用［30］。Kobawala等［31］研究也发现，在PTC患者原发肿瘤组织中IL-6 mRNA表达高于相应的邻近癌旁组织。但最近一项临床研究表明，甲状腺癌患病风险与TNF-α以及IL-6都无关，仅与IL-10呈正相关［32］。
造成以上研究结果存在偏差的原因可能是因为仅在一个时间点测量炎症因子的水平，并没有观察到在肿瘤发病过程中炎症因子的整体变化趋势。因此，在利用炎症因子对肿瘤发生、发展中的病因学作用进行研究时，测量诊断治疗时的炎症因子整体变化趋势至关重要。
脂联素由脂肪组织分泌，具有抗炎和抗增殖作用。研究表明脂联素在肥胖人群中显著降低［33］。既往研究显示，血清中脂联素水平与分化型甲状腺癌呈负相关，并主要通过两个脂联素受体AdipoR1与AdipoR2直接发挥作用，主要作用的信号通路为AKT/mTOR/PI3K和MAPK等；当组织中两种受体表达均为阴性时，甲状腺癌往往会表现出更多腺外侵犯的特征以及更高TNM分期［23］。此外，有研究表明，除了传统细胞凋亡相关通路，脂联素还可以通过上调Wnt抑制因子从而抑制Wnt/β-catenin蛋白信号通路发挥作用，参与细胞的周期调节［29］。脂联素是否通过这一通路对甲状腺癌发生、发展产生作用仍需要进一步研究。一项对照研究结果显示，原发性甲状腺癌中血清中脂联素水平与甲状腺良性结节组比较，差异无统计学意义［34］。
但根据现有研究结果，仍然缺乏在不同BMI分组中甲状腺癌患者中脂联素水平的具体对照数据。因此，我们需要对甲状腺癌患者进行肥胖组与非肥胖组的进一步对照研究，长期随访观察脂联素水平的变化情况。
瘦素作为一种与脂肪组织相关的肽类激素，有助于控制食物摄入量、能量消耗和细胞增殖等活动。研究表明甲状腺癌患者血清中瘦素水平高于正常组，并且在PTC患者中，瘦素及其受体表达与甲状腺癌侵袭性呈正相关，对评估肿瘤预后具有指导意义［35］。有研究表明，在PTC中瘦素通过JAK2/STAT3通路发挥作用，并且在肥胖人群中，通过抑制STST3活性延缓甲状腺癌的进展［36］。还有研究表明，瘦素还通过P13K/AKT/mTOR通路作用于瘦素受体，并与甲状腺肿瘤大小、淋巴结转移等侵袭性特征密切相关［37］。
总之，肥胖与甲状腺癌发病的相关分子机制错综复杂，并不是某一个单独的风险因素起作用。因此，在后续研究中，我们可以脂肪因子或者IGF轴为中心，串联起其余相关风险因素进行共同研究，以期为后续的研究方向提供新思路。
综上所述，流行病学证据显示肥胖是甲状腺癌发病的重要风险因素，并且与甲状腺癌的不良临床病理因素联系较为紧密；但是，肥胖与甲状腺癌预后的关系结论不一，对于甲状腺癌肥胖患者是否需要更加强力的治疗尚缺乏证据。因此，今后需进行大规模前瞻性研究，延长随访期，进一步观察肥胖与甲状腺癌预后的关系，为临床甲状腺癌治疗提供更多线索。而肥胖与甲状腺癌发生、发展的分子机制尚不明确，需要进一步深入研究，以期为甲状腺癌的预防、治疗提供指导作用。
所有作者声明不存在利益冲突
