介绍肿瘤个体化精确治疗概念，提出肿瘤个体化精确治疗的4个标志性成果，指出肿瘤个体化精确治疗存在的问题和发展趋势。
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精确治疗（precision medicine）也可称之为个体化治疗（personazed medicine或individualized medicine ），就是在传统的标准化治疗的基础上，增加患者个体特有的基因变异、代谢酶活力等分子水平的参数，从而制定更加个性化的治疗方案，力争获得最优化的治疗效果。近些年发展起来的分子靶向治疗为肿瘤的个体化精确治疗提供了基础。在上个世纪里，恶性肿瘤的治疗出现过两次飞跃。第一次是1890年Halsted提出肿瘤根治术的概念，第二次是20世纪70年代Fish将化学治疗整合于根治术（辅助化疗或新辅助化疗）。此后恶性肿瘤的治疗徘徊不前，直至分子靶向药物的出现。20世纪后期人们开始用系统生物学观点来研究肿瘤，认识到肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的全身性、系统性疾病。引发癌基因突变、抑癌基因缺失或基因表达调控失常引起肿瘤基因组稳定性丧失，进而导致肿瘤细胞出现异常的生物学行为，如①自我满足的生长信号；②对生长抑制信号不敏感；③逃避凋亡；④无限复制的潜能；⑤血管生成；⑥侵袭和转移和⑦免疫逃逸等。分子靶向治疗指使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤发展。分子靶向治疗在本质上有别于传统的化学治疗。化疗使用小分子化合物直接损伤细胞DNA或阻碍细胞有丝分裂，诱导细胞死亡，其缺点在于化疗缺乏对正常细胞和肿瘤细胞的选择性，药物的毒副反应限制了治疗强度和频率。化疗不仅损害心、肝、肺、肾、骨髓等重要器官的功能，而且损害免疫系统，导致机体对肿瘤的自我保护屏障丧失。此外，化疗加剧肿瘤细胞基因组的不稳定性，肿瘤细胞对化疗药物迅速产生适应性，因此，化疗的毒副反应和肿瘤的耐药性使大多数肿瘤患者的治疗难以为继。与之相反，分子靶向治疗针对肿瘤异常的信号通路，具有高选择性、低毒性和高治疗指数，可以长期用药，从而有可能使恶性肿瘤转化为一种类似于高血压、糖尿病的慢性病。
从1997年单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）和利妥昔单抗（美罗华）被批准治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤开始，分子靶向治疗的历史不过10余年时间。至今为止，已数十种分子靶向药物被批准用于实体瘤肿瘤，另有数种分子靶向药物用于血液肿瘤。患者生存时间是衡量药物疗效的金标准。分子靶向治疗的价值体现在两方面，一方面，通过诱导肿瘤细胞分化或联合传统手术、放疗、化疗等治疗措施，分子靶向药物提高肿瘤患者的5年生存率，使更多患者被治愈，这一类药物如反式维甲酸（急性早幼粒细胞性白血病）、曲妥珠单抗（乳腺癌）、利妥昔单抗（淋巴瘤）和伊马替尼（胃肠间质瘤、慢性粒细胞性白血病）等。另一方面，分子靶向治疗通过延缓肿瘤进展，在提高生活质量的同时延长姑息性治疗患者的生存时间，这一类药物如吉非替尼、埃罗替尼、克唑替尼（非小细胞肺癌）、Temsirolimus(肾癌）、贝伐单抗（大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肾癌）、西妥昔单抗（大肠癌、头颈部鳞癌）、拉帕替尼（乳腺癌）和索那非尼（肾癌）、舒尼替尼（肾癌、胃肠间质瘤）、恩度（非小细胞肺癌）和硼替佐米（多发性骨髓瘤）等。
由于分子靶向药物的靶点在肿瘤病人中占的比例不高，比如克唑替尼所针对的ALK融合基因在肺癌中仅占约4%的比例，所以在用药前必须进行相关的靶点检测，具有阳性靶点的病人才适合给药。这固然增加了一定的治疗成本，但避免了许多的"陪治"病人，使治疗的精确性显著提高，从另一个方面来讲也是控制了治疗费用，并减少了病人不必要承受的痛苦。
肿瘤细胞与正常细胞相比，一个重要的生物学特征就是低分化，因此肿瘤又被看成是一种分化障碍或是去分化的疾病。分化诱导的特点在于不杀伤正常细胞，而是通过诱导恶性肿瘤细胞重新分化，改变其恶性生物行为，停止恶性增生，成为正常或接近正常的细胞，最终使恶性肿瘤得以缓解，甚至治愈。相对于传统的基于"肿瘤细胞不可逆转"观念而采取的手术、化疗和放疗等治疗手段，分化诱导为恶性肿瘤的治疗开辟了一条崭新的途径，代表药物是反式维甲酸。自1980年以来，我国医学科学家王振义、陈竺等应用"大禹治水"的东方哲学思想成功地运用维甲酸（RA）将肿瘤细胞分化诱导为正常造血细胞，成为肿瘤分化诱导治疗的里程碑和肿瘤靶向治疗的典范。在对RA和RA类物质预防和治疗肿瘤的作用及机理进行了深入研究的基础上，应用全反式维甲酸（ATRA ）治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL），开辟了一条全新的治疗白血病的道路。最新资料显示完全缓解率已达87%~92 %，展示了其在肿瘤治疗方面很好的应用前景。APL是第一种因针对肿瘤特异性生物学行为治疗而治愈的人类恶性肿瘤，95%以上APL患者具有特征性的非随机染色体t (15；17 ）。该易位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病（PML）基因与17号染色体上的维甲酸受体α (RAR-α）基因发生融合，表达PML-RAR融合蛋白，是APL发病及分化阻滞的关键机制，全反式维甲酸能针对该靶点，解除PML-RAR的分化阻滞效应，促进白血病细胞向正常分化。尤其可喜的是，来自于中药的砒霜曾在上个世纪七十年代被用于白血病的治疗，后来的深入研究证实其同样作用于PML-RAR融合蛋白，通过另一种机制——细胞凋亡，来控制APL的发展，与维甲酸具有协同作用，两个药的结合完全可以取代化疗并取得极高的临床治愈率。
癌基因异常活化是肿瘤发展的主要推进器，降低推进器的功率将延缓肿瘤进展。慢性粒细胞性白血病（CML）以表达费城染色体（Ph+ ）为特征，90%以上的病例均具有CML的标记染色体――ph＋染色体，分子生物学基础则是9号染色体的abl与22条号染色体的bcr基因易位，形成bcr/abl融合基因，表达bcr-abl融合蛋白――酪氨酸激酶。甲磺酸伊马替尼（格列卫）是一种酪氨酸激酶抑制剂，对bcr/abl融合基因产生的酪氨酸激酶具有选择性抑制作用，是人类第一个酪氨酸激酶抑制剂，对慢性CML有相当好的疗效，对初发Ph+ALL的CR率可达到95%。伊马替尼的历史地位在于验证了"癌基因"假说的正确性。在此策略指导下已发展出针对多种受体酪氨酸激酶抑制剂，包括EGFR、Her2、PDGFR等的抑制剂，其中，Her2特异性抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）是又一佼佼者，再次证明"癌基因"在实体肿瘤的发生、发展中也是非常重要的。Her-2/neu （erb-B-2）表达于20%－30%的转移性乳腺癌，其预后较差。曲妥珠单抗与受体结合后阻断相应受体酪氨酸激酶信号，抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成，增加肿瘤细胞对凋亡信号的敏感性。此外，抗体依赖性细胞毒效应（ADCC）可能也是曲妥珠单抗的作用机制之一。曲妥珠单抗单药或联合化疗均能显著抑制Her2(++-+++）乳腺癌的发展。更重要的是，多个辅助治疗试验均证实曲妥珠单抗能显著降低Her2阳性患者的肿瘤复发率和死亡率。
肿瘤间质由正常细胞及其产物组成，间质细胞基因组稳定，不易出现耐药现象，是抗肿瘤治疗的理想靶点之一。尽管早在1974年Folkman提出通过抑制肿瘤新生血管来抑制肿瘤生长，直到1997年发现特异性抑制新生血管的内皮抑制素后抗血管生成的理念才被公众接纳。2004年VEGF特异性单抗贝伐单抗上市，标志抗肿瘤血管生成策略成为现实。临床研究表明，单纯抑制肿瘤新生血管的抑瘤效应较微弱，提示在肿瘤细胞与新生血管之间，肿瘤细胞占主导地位，由此衍生出既抑制肿瘤细胞又抑制肿瘤血管的双相治疗策略。血管生成抑制剂证明肿瘤间质在肿瘤发展过程中发挥重要作用，干扰肿瘤间质是对直接抑制肿瘤细胞策略的重要补充。在不久的将来，肿瘤基质或间质中的其他细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等都可能成为治疗的靶点。
抗体与抗原的特异性结合奠定了抗体治疗的高选择性。利妥昔单抗（美罗华）是CD20分子特异性抗体，多个临床试验证明利妥昔单抗联合化疗显著改善弥漫性大细胞性B细胞瘤和滤泡型低度恶性淋巴瘤患者预后。CD20是谱系发育标志而不是"癌基因"。利妥昔单抗的成功表明借助谱系发育标志的导向，单克隆抗体通过抗体的免疫特性，如ADCC和补体依赖性细胞毒效应等，也能抑制肿瘤生长。免疫逃逸是几乎所有肿瘤的共同特点，具有"免疫刹车"作用的PD-1在大部分肿瘤中均高表达，因而针对PD-1和其配体的单克隆抗体能够在多种晚期肿瘤的治疗中获得显著的效果。当然，如果再加上"免疫油门"如各种干扰素、白介素和免疫细胞治疗，也许能获得更好的效果。
目前尚不清楚肿瘤的本质，癌基因/抑癌基因控制恶性肿瘤的发生发展，但他们也参与重要的生理活动，如何才能适度干扰这些癌基因信号是一个巨大挑战。近年出现的肿瘤干细胞假说为恶性肿瘤的发生、发展和转移的机制提供了新的认识。现在看来，大部分癌种的绝大部分肿瘤细胞对常规治疗如放疗和化疗都有一定敏感性，只有少数肿瘤细胞自我复制能力极强，并有将化疗药物泵出细胞外而产生耐药的能力，这类细胞被称为肿瘤干细胞。最先来自血液学的研究证实肿瘤干细胞的存在不仅是耐药、复发和转移的原因，处于不同阶段的干细胞恶变也是肿瘤发生的原因。我们实验室也从鼻咽癌细胞中分离到具有干细胞表型特征的肿瘤细胞，并且证实这些细胞确有明显超出其它肿瘤细胞的抗辐射、耐药及转移的能力。这些具有类似干细胞表型的肿瘤细胞是否就是肿瘤异质性的一种表现？我们都知道，基因组稳定性丧失是肿瘤细胞的一个基本特征，并且它会导致肿瘤细胞的高度异质性，所以我们在病理切片上可以看到肿瘤细胞的染色体数量有很大的变化，染色体片段丢失和扩增的频率都很高，而规律性并不强。有鉴于此，我们必须思考：①如何发展更有针对性的靶向于具有干细胞表型的肿瘤细胞的药物；②更加慎重地使用影响基因组稳定性的细胞毒性药物。
恶性肿瘤是一类在分子水平高度异质性的疾病，肿瘤基因组稳定性丧失使肿瘤细胞向不可预测的方向演化。现阶段的循证医学理论忽略肿瘤细胞的异质性，依据群体患者的转归来指导个体患者的治疗，具有极大的盲目性，也在很大程度上低估了分子靶向治疗的价值。借助芯片技术和生物信息学技术，可以在基因结构和表达水平对肿瘤细胞进行精确分类（分子分型），据此来指导治疗，为此中山大学肿瘤防治中心已进行了初步探索。肿瘤是多基因参与、多步骤发展的疾病，要实现"带瘤生存"需要多靶点联合治疗或多靶点序惯治疗。在将来有可能在全基因组水平确定在疾病发展的某个阶段肿瘤细胞对某个或某几个异常基因信号的依赖性，从而准确"辨靶施治"。在"辨靶施治"的基础上，依据肿瘤的异质性，实现"同病异治，异病同治"。
除"辨靶施治"外，提高治疗准确度的另一个关键是使分子靶向药物生物学效应最大化。分子靶向药物是非细胞毒性药物，其耐受性和血药浓度呈现明显个体差异，通过常规临床试验难以在最低有效剂量和最大耐受剂量之间发现最佳有效剂量，有必要在治疗过程中依据靶点相关的生物反应标志进行"个体化滴定"，使分子靶点药物疗效最大化。
追梦十年，弹指一挥间。临床实践证明个体化精确治疗是一种年轻而充满活力的治疗策略，恶性肿瘤的药物治疗正在经历从量变到质变的过程。对于化疗敏感肿瘤而言，通过与传统治疗手段的有机结合，分子靶向治疗进一步改善患者预后。对化疗不敏感的肿瘤而言，分子靶向治疗将逐步取而代之，在不远的将来即将出现"后化疗时代"。值得骄傲的是，在这场伟大的变革中，中国科学家的贡献引人注目。王振义、陈竺、陈赛娟及张廷栋等发现全反式维甲酸和三氧化二砷治疗白血病，获得国际学术界的广泛公认。罗永章教授发展了内皮抑制素的改构体（恩度），陈志南院士研发了肝癌放射免疫治疗的单抗，彭朝晖教授实现了第一个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液的产业化，由此不一而足。这些成就对于促进肿瘤个体化精确治疗的发展做出了贡献。
