真实世界数据来源于实际的医疗环境，基于真实世界数据开展的药物经济学评价能更好反映实际情况。本文主要阐明了真实世界数据的概念和特点，并阐述基于真实世界数据开展药物经济学评价的各主要步骤，以期为研究者提供一定的借鉴参考。
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随着医学技术的进步，居民对医疗服务的要求不断提高；加上人口老龄化加速，全球医疗负担不断加重。世界卫生总支出在不断上升的同时，中国的卫生总支出也在节节攀升。2010年中国卫生总支出为19 980亿元，占国内生产总值（Gross Domestic Product，GDP）比重4.57%；至2015年已上涨至40 975亿元，在2010年的基础上翻了1倍，占GDP比重5.98%[1]。鉴于医疗卫生资源的有限性，面对日益加重的卫生负担，如何合理有效地配置和使用医疗资源是亟需解决的问题之一。
药物经济学评价应用现代经济学的理论和方法，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，对比医疗方案的经济成本和健康产出，进而形成医药及其相关决策所需的优选方案。医疗方案包括用于预防、诊断或治疗疾病的手段。作为促进医疗卫生资源合理配置和有效使用的重要手段之一，药物经济学评价在新药定价、市场准入、临床合理用药和医疗保险药品目录筛选等诸多方面具有重要的参考和指导作用。
最初的药物经济学评价使用的数据大多来自于传统随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。传统RCTs是临床治疗性研究的金标准。其按照随机、盲法和对照的设计原则，并且对纳入的样本、选择的干预措施有明确的标准，有利于排除某些可能影响结果的混杂因素，使研究结果具有毋庸置疑的内部有效性。但真实的医疗环境中还存在特殊人群用药、联合用药等复杂的问题，与传统RCTs创造的"理想环境"有很大差别。故使用传统RCTs数据分析所得出的结论不能轻易外推，外部有效性有一定局限性。
除了传统RCTs数据之外，真实世界数据也可用于药物经济学评价。真实世界数据是指除了来自传统RCTs之外的医疗数据；识别真实世界数据的关键与是否随机或干预无关，而在于其是否从真实的环境中获取[2]。故相比传统RCTs，基于真实世界数据开展的研究能够更好反映实际情况，外推性更强。但不可否认，真实世界数据也存在一定的局限性。在利用真实世界数据开展研究时，尤其是非研究性质的数据，需要考虑到因没有经过严格的知情同意而带来的隐私暴露风险，以及数据的完整性和准确性。另外，除了实用性RCTs数据之外的绝大部分数据由于没有采用随机的设计方案，组间基线特征如年龄、性别、疾病严重程度等的差异会成为混杂因素，可能导致研究结果产生偏差。因此，在使用真实世界数据开展研究的过程中，除了需要考虑研究的伦理问题，对数据的质量进行严格把关之外，在分析过程中，还需要使用一些统计学方法消除混杂因素。值得注意的是，基于真实世界数据开展的真实世界研究，也并非是绝对的"真实世界研究"。因为在研究的过程中对观测患者产生的影响（如进行观测可能提升患者的依从性、带来安慰剂效应等）或数据缺失合并带来的信息偏误等，也会使研究结果不能绝对代表实际情况，而只是相对传统RCTs来说更能接近现实情况。故使用真实世界数据开展研究时，必须客观对待其优势和不足，扬长补短，发挥真实世界数据在科研中的作用。
药物经济学评价的基本步骤包括确定研究问题、设计研究方案、计量分析成本和产出、敏感性分析。
开展任何药物经济学评价的第一步都需要明确研究问题，包括研究目的、研究角度、医疗方案和对照方案、目标人群。
研究目的不同，研究角度、目标人群和医疗方案的选择等方面也有一定差异。故开展研究应先明确研究目的。基于真实世界数据开展的药物经济学评价同样能用于新药定价、市场准入、指导临床合理用药和医疗保险药品目录筛选等方面。
开展药物经济学评价，核心是比较实施医疗方案之间的成本和产出。但对于不同利益相关方而言，某一医疗方案在目标人群中应用，需要投入的成本和获得的产出也不尽相同。故基于研究目的，明确研究角度，也是确定成本产出的指标和计量范围的前提。药物经济学评价的角度包括全社会角度、患者角度、医保支付方角度、医疗服务提供方角度、患者雇主角度等。在同一项研究中，应保证研究角度的一致性。
进行对比的医疗方案和对照方案，一般应有相同的适应证；且作为对照的方案，通常为常规治疗或标准治疗。如相同的适应证下无其它可采用的医疗方案，一般采用适应证相近的医疗方案作为比较。
在某一研究角度下，同一医疗方案在疾病类型、疾病严重程度、年龄、性别等基线特征不同的人群中应用的成本和产出可能有差异。所以进行药物经济学评价需要明确评价的目标人群。
药物经济学评价的研究方案包括样本、研究时限、评价方法。
药物经济学评价中的样本根据目标人群设定纳入和排除标准，之后按照已制定的标准从数据来源中筛选。用于开展药物经济学评价的真实世界数据来源非常广泛，既可以是研究数据，即因特定目的开展研究所获得的数据，如基于药物经济学评价或其它研究目的开展的患者调查、患者注册登记、在真实医疗条件开展的干预性研究（如实用性RCTs）的数据；也可以是非研究性质的数据，如医院、医保部门、公共卫生部门等部门日常监测、记录、储存的各类与医疗健康相关的数据（如医院电子病历、医保报销数据库、药品不良反应监测等）[3]。基于真实世界数据开展研究时，由于人群异质性高，故需要的样本数量一般较大。
药物经济学评价的研究时限根据疾病的性质和终点指标确定。一般来说，慢性病或终身性疾病、终点指标需要较长时间才能观测到的，研究时限较长。
药物经济学评价主要有4种方法：成本效果分析法、成本效用分析法、成本效益分析法、最小成本分析法。其中成本效果分析法、成本效用分析法、成本效益分析法是根据衡量产出指标的不同划分的。这3种方法衡量产出的指标分别为临床效果、效用、货币。最小成本分析法是其它3种分析方法的特例。当有证据显示比较方案之间的的产出相同或差异无显著性时，直接对比医疗方案成本的方法称为最小成本分析法。在一个药物经济学评价中可采用一种或几种以上的方法进行评价。
在药物经济学评价中，成本是指实施医疗方案所消耗的资源或所付出的代价的机会成本[4]。成本一般可分为直接成本、间接成本和隐性成本[5]。直接成本指实施医疗方案直接发生的成本，包括直接医疗成本和直接非医疗成本。直接医疗成本是指在治疗过程中所消耗的医疗资源，如药费、手术费等。直接非医疗成本是指患者治疗过程中直接消耗的除医疗资源外的资源，如交通费、食宿费等。间接成本指治疗中造成的患者和其家庭的劳动时间及生产力损失，如因就医造成的休工所带来的工资损失等。隐性成本指治疗所引起的疼痛、忧虑、紧张等生理上和精神上的痛苦及不适。
在衡量医疗方案产出的3类指标中，临床效果指标包括中间指标（如血糖、血压等生化指标）和终点指标（如心肌梗死、脑卒中等疾病状态或死亡等）两类。一般终点指标直接反映患者的健康状态，中间指标是通过其与终点指标之间的联系间接反映患者的健康状态，而中间指标和终点指标之间的相关程度具有不确定性。故在数据许可的条件下，通常优先选择终点指标或以终点指标为主联合中间指标进行分析。效用指患者或社会对于某种医疗方案所带来的健康结果的一种偏好。效用是一类通用的衡量指标，方便用于不同疾病的医疗方案间进行比较。最常用的效用指标是质量调整生命年（Quality-adjusted Life Years，QALY），表示将在某种健康状态下生存的年数折算成的在完全健康状态下生存的年数。使用货币计量的产出，称为效益。效益包括直接效益、间接效益和隐形效益。直接效益指以货币形式计量的实施医疗方案带来的资源耗费的节约。间接效益是指使用医疗方案后，以货币形式计量的减少的患者健康时间损失，或恢复的劳动力。隐性效益指实施某医疗方案后，以货币形式计量的减轻或避免患者身体心理上的痛苦，康复后带来的舒适和愉快，引发的医院声誉的提高等。计量效益时需要避免将其同时计入成本和产出中。
除了最小成本分析法得出的结果是医疗方案之间成本高低的比较之外，其它分析方法得出的结果可用成本效果比和增量成本效果比表示。当采用成本效果比表示结果时，通常以比值小的方案作为优选，表示该方案给患者带来单位健康产出的成本最小，效率最高。然而，现实中决策者往往更关注医疗方案在成本节约和健康改善两方面的综合作用，即为了获得高于对照方案那部分的健康结果，实施该医疗方案需要多支付的成本是否值得，因此引入增量成本效果比辅助决策制定。增量成本效果比指增加单位健康产出所消耗的成本。国内目前没有关于增量成本效果比的标准。世界卫生组织关于该标准的推荐意见是，以QALY衡量产出时，为了多获得1QALY，需要支付的成本在1倍人均GDP以下，增加的成本完全值得；在1倍人均GDP至3倍人均GDP之间，增加的成本可以接受；高于3倍人均GDP时，增加的成本不值得[6]。
使用真实世界数据开展药物经济学评价时，由于混杂因素较多，故一般需要先结合已有研究识别出可能的混杂因素，再采用统计学方法来消除这些因素给结果带来的偏倚。常用的统计方法包括分层分析、标准化率、倾向得分匹配法、多元回归模型等。选择分层分析或标准化率适合对单个或较少混杂因素进行控制；而需要控制的混杂因素较多时，宜采用倾向得分匹配法和多元回归模型。除了混杂因素的数量外，样本量的大小也是选择不同统计方法的依据。由于分层分析将样本分为不同层次，导致各层次样本量比总样本量小，而倾向得分匹配法在匹配样本后会损失部分无法匹配的样本，故这两种方法适合样本量大的研究。
现实中，相比样本，决策者往往更关心总体的情况。药物经济学评价一般只针对样本的数据进行分析，所以研究还需进行假设检验，即根据样本统计量对总体做出推断。而这是一种不完全归纳推断，仍存在着犯错误的风险。所犯错误可能有两类：第一类是拒绝了实际上是成立的H0，第二类是不拒绝实际上不成立的H0。假设检验已经控制了犯第一类错误的概率，但无法控制出现第二类错误的概率。故除了进行假设检验之外，还需要考察检验效能从而评估犯第二类错误的概率。绝大部分真实世界数据不是在随机的原则下产生的，故在使用其开展药物经济学评价时，更应该使用统计检验方法，并考察检验效能，全面控制推断时犯错误的风险，提高结果的可靠性。
由于医疗方案的成本和产出会受到很多具有不确定性因素的影响，如药品价格改变、药品疗效改变等，最终造成结果的误差，给决策带来风险，甚至导致决策失误。因此为了避免不确定性因素导致的决策失误，需要对这些因素进行敏感性分析。敏感性分析是指通过测算治疗中不确定性因素发生变化对评价指标的影响，从中找出敏感因素并确定其对结果影响程度的分析方法。较常用的敏感性分析方法包括单因素敏感性分析、多因素敏感性分析和概率敏感性分析。当不确定性因素不同取值的概率相同时，可采用单因素或多因素敏感性分析。单因素敏感性分析，即一次分析只考察改变一个因素的值时结果的情况。而多因素敏感性分析则是考察多个因素的值同时变动时结果的情况。如果不确定因素不同取值的概率不同，需要采用概率敏感性分析，即通过分析这些因素的概率分布，计算在不同概率分布条件下，结果的期望值。
由于真实世界数据来源于现实的医疗环境，相比传统RCTs数据，基于真实世界数据开展的药物经济学评价能够反映更加接近实际的情况，为医疗决策者提供更加真实的证据作为参考依据。但鉴于真实世界数据仍存在数据质量难以保证、混杂因素较多等局限性，故使用其进行药物经济学评价时，需要注意采用适宜的统计学方法消除偏倚，发挥真实世界数据的优势。
