超说明书用药/药品未注册用法（off-label drug use）是指药品的使用已超出了说明书的规定，包括超适应证、超给药剂量、超给药途径、超适用人群、超使用疗程这5种类型[1]。产生超说明书用药的主要原因包括：①当前针对某疾病的药物疗效有限，患者需要其他有效药物，如突发性感染性疾病（SRAS、H7N9）；②药物临床试验一般会排除特殊人群或适应证有限，如针对儿童等特殊人群的用药说明不完整导致临床实践缺乏指导；③药品说明书存在问题，新药审批或药品说明书更新滞后于临床实践，导致说明书与临床实际情况脱节，特别是我国说明书修改难；④临床实践中积累的"老药新用"经验，如阿司匹林最初作为解热镇痛药，后用于预防心血管疾病和血栓的治疗等。从全球范围看，超说明书用药普遍存在。在我国超药品说明书用药相对集中在儿童超说明书用药、抗菌药物超说明书用药、抗肿瘤超说明书用药、中成药超说明书用药这4个方面[2]。对中国知网以"超说明书用药"为关键词进行搜索，节点为2016年4月，结果651篇文献报道了超说明书用药，其中中成药111篇（17.1%），111篇中儿科50篇（45.0%）。
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超说明书用药/药品未注册用法（off-label drug use）是指药品的使用已超出了说明书的规定，包括超适应证、超给药剂量、超给药途径、超适用人群、超使用疗程这5种类型[1]。产生超说明书用药的主要原因包括：①当前针对某疾病的药物疗效有限，患者需要其他有效药物，如突发性感染性疾病（SRAS、H7N9）；②药物临床试验一般会排除特殊人群或适应证有限，如针对儿童等特殊人群的用药说明不完整导致临床实践缺乏指导；③药品说明书存在问题，新药审批或药品说明书更新滞后于临床实践，导致说明书与临床实际情况脱节，特别是我国说明书修改难；④临床实践中积累的"老药新用"经验，如阿司匹林最初作为解热镇痛药，后用于预防心血管疾病和血栓的治疗等。从全球范围看，超说明书用药普遍存在。在我国超药品说明书用药相对集中在儿童超说明书用药、抗菌药物超说明书用药、抗肿瘤超说明书用药、中成药超说明书用药这4个方面[2]。对中国知网以"超说明书用药"为关键词进行搜索，节点为2016年4月，结果651篇文献报道了超说明书用药，其中中成药111篇（17.1%），111篇中儿科50篇（45.0%）。
从政策法规角度来看，全球有与药品超说明书使用相关立法的国家仅7个，分别是美国、德国、意大利、澳大利亚、新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药外，其余六国均允许合理的超说明书用药[3]。目前我国尚未有国家层面的规定，2010年3月，广东省药学会印发《药品未注册专家共识》，成为我国第一部由专业协会发布的超说明书用药规范[4]。在我国《三级综合医院评审标准实施细则（2013年版）》中，专家们对"4.15.3执行《处方管理办法》，开展处方点评，促进合理用药"做了释义参考，对超说明书用药基本标准进行了明确的规定：①目前对该疾病或疾病状况的治疗无合理的可替代药；②用药目的是为了患者的利益，而不是研究；③已有充分的医学研究证据证明该用药是合理的，能使患者受益（医学实践证据，充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应证的研究）；④医生向患者充分告知了治疗的危险程度和用药目的；⑤充分考虑药品不良反应、禁忌证、注意事项，权衡患者获得的利益大于可能出现的危险，保证该用法是最佳方案。该标准强调了循证研究证据，此外大量的专家学者均倡导超说明书用药应基于循证医学研究结果的基础上[1,3,4,5]。中国协和医科大学出版社等近年来也出版了有关超说明用药的专著[6]。
基于上述实际情况及认知，为规范《超说明书用药循证评价》制订/修订的基本方法与程序，本团队借鉴循证研究[7]的思路与方法，参考循证临床实践指南的研发与修订方法[8]提出一些具体的操作方法，供国内外同行参考。
提出制订/修订我国《超说明书用药循证评价》的基本方法和程序，规范超说明书用药、特别是儿科超说明书用药问题，保护患者利益并减少医生的执业风险。
把相关药品超说明书使用的最佳证据呈现给利益相关者（利益相关者包括医师、药师、护师、患者、患者家属、政策制定者、医药卫生管理者、药企、普通民众等能够使用到的相关人员）。
本《制订/修订<超说明书用药循证评价>的基本方法与程序》适用于超说明书用药专著的编写者、评审者和使用者，适用于医疗机构超说明书用药的实施者，适用于所有超说明书用药的利益相关人群。
制订/修订《超说明书用药循证评价》必须使用循证医学的原理及方法，确保整个过程避免偏倚，公正、公平、严格地生产最佳证据并展示给使用对象。
通过提供明晰的制订/修订程序，保证制订/修订超说明书用药的流程化、标准化；通过明确、清晰的推荐意见形成流程，保证所有发布结果的规范性、可信性和可用性。
制订/修订《超说明书用药循证评价》，首先需要成立一个综合性的工作组，该小组应当包括目标疾病药物治疗的临床专家、药学专家、循证医学专家、流行病学专家、卫生经济学专家、法律专家等。工作小组需要定期开会，对各环节工作进行充分的讨论。
应确定1~3人担任首席专家，负责总体的设计和指导，并具体领导工作的开展。同时根据目标疾病领域确定各个小组的组长，负责本领域的编写工作。各个小组应配备一名学术秘书，该学术秘书应具备目标疾病领域的临床背景和循证医学背景，并熟悉系统评价/Meta分析的制作。例如，要开展儿科领域的超说明书用药循证评价工作，应确定首席科学家，并按照呼吸系统疾病、免疫系统疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、肾脏系统疾病等确定组长。组长下方设置工作人员，建议由临床专家和药学专家组成。其他与方法学和编辑传播有关的专家不配备至各个小组。若只是一个具体专业的超说明书用药，如儿科呼吸系统疾病，则视组长为首席专家，再根据实际情况配置共同首席专家（如药学专家），不需要设置组长。
制订/修订工作小组成立后，在开展《超说明书用药循证评价》制订/修订工作前，就制订/修订的流程及管理原则、意见征询反馈的流程、发布的注意事项、推广和实施后结局（效果）评价等方面，对工作小组全体成员进行专题培训。
《超说明书用药循证评价》是为临床实践提供决策的依据/参考，因此必须针对具体的临床问题，并将临床问题转化为研究能够回答的问题。构建问题的方法一般仍采用进行临床试验设计时使用的"PICOS"模型[9]的方法[P，研究对象（participants）或定义的疾病（disease）；I，干预（intervention）或暴露（exposures）；C，比较/对照（comparator/control）；O，结局/终点（outcome/endpoint）；S，研究设计（study design/designs）]。提出临床问题时建议遵照优选疾病的原则，优选出疾病负担大、用药问题多的疾病。
《超说明书用药循证评价》应基于现有的系统评价/Meta分析[10]形成推荐意见，因此，与循证临床实践指南类似，其证据检索是一个"从高到低"的逐级检索的过程。即从方法学质量高的证据向方法学质量低的证据的逐级检索。首先检索是否存在能够回答提出的临床问题，汇总了现有的证据的高质量系统评价/Meta分析？如果有，则可以直接引用该系统评价/Meta分析形成的证据体作为指南的证据。如果没有，则进一步检索是否有相关的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）能够回答该问题，再通过RCT系统评价/Meta分析的方法形成证据体，作为超说明书用药的证据。如果没有RCT研究，或者RCT研究数量很少且偏倚风险很高，则需要再进一步检索是否有观察性的研究能够回答指南提出的问题，再通过观察性研究的系统评价/Meta分析的方法形成证据体。如果通过检索，仍旧没有原始研究能够回答提出的问题，则考虑通过编写小组专家的意见及经验，在其所在单位的病案系统中去提取相关的资料进行统计分析，并形成证据（需注明来自于哪些单位的病案资料）。此外，当前儿童中成药文献较少，证据等级较低，这是历史原因造成的，并不代表其疗效不可靠；此类情况建议针对具体的药物进行专家共识（德尔菲法），以作为补充证据。
若通过检索，相关主题只有一项RCT或观察性研究，以及从病案系统中提取资料形成的未发表的结果，那么则直接对其方法学质量和证据质量进行评价，无需形成系统评价/Meta分析。若检索的系统评价/Meta分析发表的时间较长，需要重新检索相关的原始研究并进行更新；若评价系统评价/Meta分析的方法学质量差，则需要重新制作。
循证医学强调对研究的报告进行严格评价，对其结果的真实性和临床可应用性做出评估。针对不同的研究设计类型，如系统评价/Meta分析、RCT、非随机干预性实验、队列研究、病例/对照研究、病例系列等有相应的方法学质量评价工具[10,11,12,13,14]。
针对方法学质量的评价，系统评价/Meta分析建议采用AMSTAR（a measurement tool for the "assessment of multiple systematic reviews"）工具或ROBIS（risk of bias in systematic reviews）工具进行评价；RCT建议采用Cochrane风险偏倚评估工具（The Cochrane collaboration's tool for assessing risk of bias）进行评价；非随机干预性试验建议采用ROBINS-I（risk of bias in non-randomised studies of interventions）工具或MINORS （methodological index for non-randomized studies）工具；队列研究和病例-对照研究建议采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）；病例系列建议采用加拿大卫生经济研究所-病例系列质量评价工具（Canada Institute of Health Economics: critical appraisal tools for case series studies）或MINORS工具的前8条。
目前有多个方法学体系可以用来进行证据评价和推荐强度的确定。如GRADE方法学体系、牛津大学循证医学中心（OCEBM）制定推出的证据评价和推荐强度体系等[8,15]。根据这些分级标准的特点以及超说明书用药的研究与实践现况，制订/修订《超说明书用药循证评价》时建议优先考虑采用OCEBM标准，并可根据实际的情况在此基础上做出一定程度的改变形成自己的证据评价和推荐强度分级体系。该体系应在编写工作组确定后、临床问题提出前进行确定。
应优先选用基于我国人群的研究结果作为证据。若非基于我国人群的研究，在进行证据评价和推荐分级时，应由编写专家组制定适用性评价的标准，并依此进行证据的适用性评价。
除了对证据质量和利弊权衡以外，干预的成本和可及的资源等都是影响推荐强度的重要因素。专家共识在这些方面可以发挥一定作用。对于在临床上广泛运用的病例报告和未经系统研究验证的专家观点，如中医大家的临床经验，可选用专家共识的方法形成推荐意见，但必须标明来源于"专家共识"。
WHO对利益冲突的定义为："任何可能或被认为会影响到专家提供给WHO建议的客观性和独立性的利益，会潜在地破坏或对WHO工作起负面作用的情况。"因此，其就是可能被认为会影响专家履行职责的任何利益。
因此，所有参与制订/修订的专家都必须声明与《超说明书用药循证评价》有关的利益关系，填写专门的利益冲突声明表。对利益冲突的声明，需要做到编写工作组全体成员被要求公开经济利益冲突（如收受资金或在相关企业有股权等）和学术利益冲突（如与推荐意见密切相关的原始资料的发表）。经济和学术利益冲突分为主要（较为严重）和次要（较为不严重）冲突两类。主要学术利益冲突的操作定义包括与推荐意见直接相关的原始研究和同行评议基金的来源（政府、非营利组织）。主要经济利益冲突的操作定义包括咨询服务、顾问委员会成员等。工作小组的负责人应无重大的利益冲突。《超说明书用药循证评价》制订/修订过程中认为应对一些重大的冲突进行管理，相关措施包括对相关人员要求更为频繁地对公开信息进行更新，并且取消与冲突有关的各项活动。有重大利益冲突的相关人员，将不参与就推荐意见方向或强度进行制定的终审会议，亦不对存在利益冲突的推荐意见进行投票，但可参与讨论并就证据的解释提供他们的意见。
在上述基础上，按照具体疾病的情况形成初稿，再汇总全部初稿形成总稿。初稿汇总后，进行交叉审阅，并按照审阅意见进行修改。
修改完成后，形成最终的文稿，通过邮箱、网站进行分享，或集结成专著出版发行。
修订《超说明书用药循证评价》可借鉴医院管理的PDCA循环原理[16][计划（plan），实施（do），检查（check）和处置（action）]对证据进行不断的评估和修订。因此，发布/出版《超说明书用药循证评价》后，各个编写小组应关注研究进展、读者反馈信息，适时地进行《超说明书用药循证评价》的更新。
使用者在使用《超说明书用药循证评价》时，应根据临床实际需求选择，不宜为了超说明书用药而超说明书用药。在开具超说明书用药处方时，应根据《超说明书用药循证评价》的证据，不宜完全照搬套用，结合患者的具体情况进行选择，并做好记录说明。
总之，超说明书用药是不容回避的现实情况。只有通过医药行政主管部门、药监部门、医疗机构、医师、药师、方法学家、制药企业、行业学会、法律部门的共同配合，才能使超说明书用药合理合规，最终使患者得到最佳的药物治疗。
曾宪涛：武汉大学中南医院循证与转化医学中心，武汉大学循证与转化医学中心，武汉大学第二临床学院循证医学与临床流行病学教研室，湖北省武汉市武昌区东湖路169号（430071）
崔一民：北京大学第一医院药剂科，北京市西城区什库大街8号（100034）
冯佳佳：武汉大学医院管理研究所，湖北省武汉市武昌区东湖路169号（430071）
韩晟：北京大学医药管理国际研究中心，北京市海淀区学院路38号（100191）
李智平：复旦大学附属儿科医院药剂科，上海市闵行区万源路399号（201102）
林丽开：武汉大学医院管理研究所，湖北省武汉市武昌区东湖路169号（430071）
马融：天津中医药大学第一附属医院儿科，天津市南开区鞍山西道314号（300193）
马小军：北京协和医院感染内科，北京市东城区王府井帅府园1号（100730）
任学群：河南大学循证医学中心，河南大学淮河医院普外科，河南省开封市鼓楼区包北路8号（475000）
戎萍：天津中医药大学第一附属医院儿科，天津市南开区鞍山西道314号（300193）
商洪才：北京中医药大学教育部中医内科学重点实验室，北京市朝阳区北三环东路11号（100029）
申长春：武汉大学医院管理研究所，湖北省武汉市武昌区东湖路169号（430071）
申昆玲：首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科，北京市西城区南礼士路56号（100045）
史录文：北京大学医药管理国际研究中心，北京市海淀区学院路38号（100191）
史楠楠：中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京市东城区东直门内南小街16号（100700）
王晓玲：首都医科大学附属北京儿童医院药剂科，北京市西城区南礼士路56号（100045）
张伶俐：四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系，四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都市人民南路三段20号（610041）
郑波：北京大学第一医院临床药理研究所，北京市西城区西什库大街8号（100034）
王永炎：中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京市东城区东直门内南小街16号（100700）
