
心血管疾病目前已经成为威胁人类健康的主要杀手,而冠心病无论从发病率、致死率还是发展趋势来看,都是当今社会最为严重的疾病之一。如何做好冠心病的预防和治疗,已成为广大心血管病医师乃至整个社会最为严峻和迫切的课题。基于此,本文结合国内外循证医学证据,就中国冠心病治疗现状和今后的发展做一概述和简要分析。
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随着我国经济的发展和人们生活方式的变化,冠心病的发病率及死亡率逐年递增,尤其是在急性心肌梗死方面,而且越来越年轻化。《中国心血管病报告2018》显示,我国心血管病患病率及死亡率不断攀升,估算心血管病现患人数2.9亿,其中冠心病患者就达1100万[1]。可见,中国的冠心病已成为重大的公共卫生问题,防治心血管疾病刻不容缓。
大量研究证据显示,有效的二级预防是改善冠心病患者预后的重要手段。随着经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)技术和器械的改进,使PCI治疗更加简便、安全,使之成为与药物治疗、冠状动脉旁路移植术(CABG)并驾齐驱的冠心病三大治疗手段之一。然而即便患者接受了上述的二级预防治疗,仍有35%的患者在未来5年内会发生心脏缺血的临床表现[2]。
目前冠心病治疗用药基本分为两类:一类是改善缺血、减轻症状的药物,主要包括β受体阻滞剂、硝酸酯类药物及钙通道阻滞剂;另一类是预防心肌梗死,改善预后的药物,该类药物包括抗血小板聚集药物、β受体阻滞剂、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂。改善缺血、减轻症状的药物应与预防心肌梗死和死亡的药物联合使用。
对于确诊冠心病的患者,均应终身服用抗血小板药物。目前临床应用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替格雷洛、普拉格雷等。荟萃分析[3]发现,单独应用阿司匹林即可减少19%的心血管事件发生率。而包括CURE[4]等在内的多项研究证实,阿司匹林带来的大出血发生率非常低,仅为1.5% ~ 1.9%。由于其良好的效果及低廉的价格,国内外指南中均将其作为冠心病二级预防的首选用药。对于阿司匹林不能耐受的患者,可以考虑使用氯吡格雷。CAPRIE研究[5]发现,氯吡格雷无论是主要不良心脏事件(MACE)还是出血事件均较阿司匹林组进一步降低。如果胃肠道反应明显,还可以更换成西洛他唑,这种情况在我国也比较普遍,但其证据相对较少,主要集中在日本、韩国两国进行[6]。
另外两种抗血小板药物替格雷洛、普拉格雷均仅适用于ACS患者,前者在我国没有获批上市。PLATO研究证实,应用替格雷洛组患者主要复合终点事件(因血管事件死亡、心肌梗死、卒中)发生率相比较应用氯吡格雷组更低,但两组的出血事件发生率相近。TRITON-TIMI38研究[7]发现,普拉格雷和氯吡格雷相比MACE事件可以减少19%(P <0.0001),但TIMI大出血的风险比为1.32(P=0.03)。
针对PCI的患者,根据其植入支架及原发病的不同(稳定型冠心病或ACS),双联抗血小板(双抗)的使用时间也不相同。若是非ST段抬高的ACS(NSTEACS)患者,如果未进行PCI治疗,则至少需要进行双抗1个月,最好进行1年。若为ST段抬高的ACS(STEMI)进行了PCI治疗,目前指南推荐进行双抗时间是1年。对于稳定型冠心病患者,若无特殊情况,植入药物涂层支架(DES)后需要使用双抗1年。但随着新型药物支架的发展,也有研究认为PCI术后使用双抗时间可以减少,甚至可以使用替格瑞洛单抗。尽管当前研究结果不同,但整体来看,随着新一代DES的使用,指南推荐的PCI后DAPT时程有逐渐缩短的趋势[8]。
降脂治疗主要是指降低胆固醇,特别是LDL-C水平。目前在降低LDL-C的药物中,他汀类是证据最多且可以改善患者预后的药物。多项荟萃分析结果显示,每降低1%的LDL-C水平,可以同等地降低1%的心脑血管事件发生率;LDL-C每降低1mmol/L,主要冠状动脉事件的风险就降低24%(95%CI:0.73~0.79),冠状动脉血运重建降低24%(95%CI:0.73~0.79)。因此该药物应该早期应用,长期维持。我国及亚洲其他国家的研究结果均显示PCI术前使用负荷剂量他汀类药物不优于常规剂量,2016年中国PCI指南不建议PCI术前使用负荷剂量他汀类药物[9]。
他汀类药物降低LDL-C究竟到什么水平合适呢?降脂治疗设定目标值已为临床医师所熟悉和习惯,但近年来国际上有不少指南提出不需要了,而我国的血脂管理指南仍然坚持认为需要设定目标值,推荐极高危者LDL-C <1.8mmol/L,高危者LDL-C <2.6mmol/L,中低危者LDL-C <3.4mmol/L。对于LDL-C基线值较高,不能达标者,LDL-C至少降低50%;需要进行调脂治疗的个体LDL-C基线在目标值以内者,LDL-C仍应降低30%左右[10]。这是具有鲜明的中国特色的循证证据。随着前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂的问世,人们降低LDL-C的能力进一步加强。目前部分指南和共识推荐在他汀联合依折麦布的基础上LDL-C仍不达标者,再加用PCSK9抑制剂。特别是今年发布的ESC血脂指南[11]将所有冠心病患者LDL-C的靶目标进一步降低为1.4mmol/L,PCSK9抑制剂有望成为ASCVD二级预防的二线药物。
在临床上,β受体阻滞剂及ACEI类药物的适应证还是有所不同的。对于稳定型冠心病及NSTEACS而言,若不伴有高血压或肾功能不全等情况,ACEI/ARB不是必须应用的。对于稳定型冠心病患者,β受体阻滞剂的应用主要是改善患者的症状,而对于NSTEACS,β受体阻滞剂可以改善患者的预后。对于ST段抬高型心肌梗死的患者,尤其是有左心功能不全的患者,β受体阻滞剂及ACEI/ARB类药物都能明显改善患者的预后。在我国,这些药物应用的总体比率仍较低,与指南推荐还存在较大的差距。
冠心病经皮冠状动脉介入治疗(PCI)近年来在我国取得显著进展,据国家心血管疾病质量控制中心的统计资料[12],全国PCI数量已从2014年的50万例增加到2018年的91.5万余例(不含部队医院),其例数已超越美国,位居全球首位。1986年第一个金属支架(baremetal stent,BMS)的置入[13],标志着支架介入时代的到来。它解决了单纯球囊扩张的诸多问题,并且成为PCI治疗的首选方法,但BMS置入后再狭窄率比较高,接近20% ~ 30%[14],这时一种能降低再狭窄的革命性的支架——药物洗脱支架(drug—eluting stents,DES)诞生了。DES是利用细胞毒性药物作用于血管平滑肌细胞抑制其增生而发挥作用的。自21世纪初国外DES上市起,国内医疗器械厂家就开始研制国产DES,十余种DES相继经临床试验后被国家食品药品监督管理总局批准上市,对促进中国介入心脏病学发展、满足临床需求、降低治疗价格起了重要作用[12],如我国研发的Firehawk还在国外进行大规模随机临床试验,并取得了理想效果。在中国,PCI始于1984年,至今已开展35年。官方数据显示中国冠状动脉介入治疗数量不断攀升,支架置入为其主要手段。然而,事物具有两面性,后来发现涂抹于支架上的药物会造成血管内皮愈合延迟,从而增加了晚期支架内血栓的发生率。故接受第一代DES的患者术后需长期足量给予抗血小板药物。为了解决这一问题,促进了DES技术的改进,包括不同的框架材料、新的抗增生药物、改进了支架表面的多聚物涂层的生物相容性或应用可降解多聚物涂层等。新一代DES其安全性及有效性优于第一代DES及BMS[15]。然而金属支架在完成抑制血管弹性回缩和新生内膜过度增生的功能后,其在血管内存在已无必要。同时金属支架的永久存在会导致炎症反应、新生动脉粥样硬化和支架小梁断裂等风险,还可能影响血管正常舒缩功能和后续的冠状动脉旁路移植术的吻合操作。于是,一种既能够治疗冠心病,又能使血管恢复生理功能的可降解支架理念应运而生。世界上第一个上市的Absorb依维莫司生物可吸收血管支架,进行了大规模的随机对照临床试验(ABSORB Ⅱ,ABSORB Ⅲ,ABSORB Japan和ABSORB China等),汇总其1 ~ 3年随访结果[16,17],BVS组显著增加晚期和极晚期(2 ~ 3年)支架血栓风险。从而导致Absorb BVS停售。我国企业研发生物可吸收支架(bioresorbable scaffold,BRS)的热情不减,近年来国产BVS的临床试验同样取得了重要进展。令人欣喜的是,2019年2月27日,国产的Neovas BRS成为目前国际上唯一的上市BRS产品。在"介入无植入"的血管重建理念下又迈进了一步。
PCI与药物治疗对于急性ST段抬高型心肌梗死及高危的NSTEACS,进行PCI治疗已无争议。但对于SCAD的治疗策略,到目前为止学界仍有争议。对于SCAD,部分学者认为优化药物治疗足以减少心血管不良事件,无需PCI治疗,而另有学者认为,在部分SCAD人群中能更有效地减少心血管事件的发生。然而,SCAD患者冠状动脉血运重建的主要目的是缓解临床症状、改善患者预后[18,19,20]。研究发现,心肌缺血程度与心血管事件存在明显的相关性,这在我国也是普遍接受的观点。在SCAD患者中,如果主要冠状动脉直径狭窄>90%的患者,或者冠脉直径狭窄在50% ~ 90%但伴有缺血证据时,应考虑进行冠脉血运重建;如果左主干狭窄>50%、左前降支近段狭窄>70%、二支或三支冠状动脉病变,且伴有左心功能不全(射血分数<40%)时,血运重建能显著改善患者的预后。
如今,冠状动脉影像学的发展突飞猛进,创造了许多影像及功能学评价工具,主要包括IVUS、OCT、FFR,它们已不局限于简单的二维造影图像,它们能提供更加精准的治疗。这几种对指导PCI治疗及预后各有所长,能在某些方面相互弥补。如前面所讲到的冠状动脉临界病变,我们不知道该类患者的狭窄程度是否会引起心肌缺血,是否会对预后产生不良影响。对于这类病变,我们就会进一步对其进行功能学的评估,其中血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)测定是目前最常用的方法。通过测量,我们会将FFR ≤ 0.8视为冠状动脉血运重建的最佳切点。通过与药物治疗对比,FFR测定的应用可进一步改善SCAD患者PCI后生活质量[21]。Zimmermann等[22]对三个随机对照研究(FAME2,DANAMI-3-PRIMULTI,COMPARE-ACUTE)的具体患者数据(individual patient data)进行荟萃分析后显示在FFR指导下的PCI能显著降低MACE事件发生率。近期提出了一些新功能学评价方法,如计算机冠状动脉定量血流比例(quantitive flow ratio,QFR)、瞬时无波形血流比值(iwFR),由于其操作简便,有望在指导PCI决策方面具有更好的应用前景[23,24]。对多支血管病变进行介入治疗时也应考虑应用FFR(Ⅱa,B)[25]发现罪犯血管及罪犯病变。IVUS在我国应用的相对较早,对于评价冠脉介入术前、即刻和术后支架的贴壁情况,降低血栓和再狭窄发生率,都有其明显的优势。另外,IVUS对左主干的指导作用尤为突出,更形成了一套较完善的评价体系。对于无保护左主干病变的患者,推荐使用IVUS作为优化手段(Ⅱa,B),对于亚洲人群左主干≤ 4.5 ~ 4.8mm2应考虑再血管化[19]。OCT在我国应用的相对较晚,其对于评价易损斑块,指导冠脉介入术前、即刻及术后,辨识血栓有着显著的优势。总体来说,IVUS、OCT、FFR操作简单、安全,IVUS采集图像的稳定性、直观性更好,OCT在评价近管腔面病变优势更明显,可以有效地补充和完善了解发病机制,FFR也是冠状动脉病变功能学评价较好的手段。然而这些技术手段,在我国大部分地区仍未纳入医保,费用昂贵,致使其使用率较低,与美国和日本等国还存在一定差距。
对于左主干或多支血管病变患者,我们需要根据SYNTAX记分和SYNTAX Ⅱ记分来评估中、远期风险,选择合适的血运重建策略[18,19,20]。对于SYNTAX评分较低(0~22分)的左主干病变或不伴有糖尿病的三支血管病变同样推荐PCI(Ⅰ,A);然而对于合并糖尿病的三支血管病变伴低SYNTAX评分(0~22分)者可以考虑PCI(Ⅱb,A);对于SYNTAX评分中等(23~32分)的左主干病变应考虑PCI(Ⅱa,A),对于SYNTAX评分高等(≥ 33分)的左主干病变以及三支血管病变伴中高等SYNTAX评分(>22分)则不应考虑PCI。总而言之,SYNTAX评分越低,无论是采用PCI还是CABG,其不良事件是相似的,随着SYNTAX评分增加,冠状动脉病变程度加重,CABG的优越性就会明显提高。由于我国外科搭桥普及程度及水平的地区差异性比较大,如果经充分告知,但患者拒绝外科手术治疗,也可考虑接受PCI。
对冠心病合并心力衰竭、左心室射血分数(LVEF)≤ 35%的患者行心肌血运重建,优先考虑CABG(Ⅰ,B),PCI可为替代选择(Ⅱa,C),在CABG和PCI之间抉择时应将完全血运重建做优先考量(Ⅱa,B),合并糖尿病是决定血运重建方式的主要因素,即使SYNTAX评分<22分的糖尿病患者,PCI也降级为Ⅱb,A[19]。
技术在发展,时代在进步,CABG和PCI孰优孰劣的问题还会一直争论下去,我们期待着更长时间、更大范围的临床随访。
在过去的10多年中,随着介入器材和操作技术的发展,慢性完全阻塞病变PCI成功率得到了很大的提高。在一些有经验的中心成功率可达90%。尽管目前尚缺乏随机对照研究的证据,但对药物治疗后仍然存在心绞痛症状(伴或不伴无创性测定显示高危表现)的慢性完全阻塞病变患者,应考虑介入治疗[26]。PCI能改善慢性完全阻塞患者的左心功能、生活质量和生存率,尤其当存在较佳侧支循环供血时[27,28]。
CTO目前的手术策略主要包括传统前向技术、传统逆向技术以及"杂交"手术。在进行复杂CTO病变的PCI时,多数仍从前向技术开始,但是其成功率并不尽如人意,成功率仍波动在60% ~ 80%,逆向技术的出现可使CTO介入总的成功率提高10%,但其手术时间往往较长,放射剂量和对比剂用量较大。"杂交"策略通过强调多种CTO技术的结合和及时转换,可以最短的手术时间、最节省的造影剂剂量、最少的放射线剂量、最经济的介入花费,达到最好的介入治疗效果。但是,何时转到逆向技术,还需要结合患者的全身情况及术者的经验和器械综合判断。
随着冠心病研究的深入,更具疗效、更加安全的治疗方法不断产生,冠心病患者的治疗已经进入了全新的时代。加强对冠心病患者的关注、强化医师对冠心病患者的积极治疗,对患者及社会有着重要的意义。在我国二级预防的理念与现实之间还有较大差距,这需要社会和医务工作者共同的努力。中国在冠心病治疗的道路上仍将任重而道远。
























