肿瘤消融技术具有创伤小、安全、疗效好、操作相对简单、适应证较广等优势在实体肿瘤的治疗中逐步得到推广应用。经过20余年的发展，消融技术在肿瘤的综合治疗中发挥着越来越重要的作用。这其中发展最快、临床应用最广的是射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和冷冻消融。本文中，我们对肿瘤消融治疗技术的历史、发展现状及前景进行系统论述。
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肿瘤消融技术是指采用局部或高或低的温度，诱发不可逆的细胞损伤，最终导致肿瘤细胞凋亡和凝固性坏死。随着医学影像学的迅速发展，经皮消融治疗已被广泛应用于实体肿瘤的治疗[1]，包括肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌以及甲状腺癌、乳腺癌和软组织肉瘤等[2,3,4,5,6,7,8]。肿瘤消融治疗具有创伤小、疗效好、安全、操作简单、费用低、适应群体较广等优点。但有报道存在消融不完全导致局部复发的问题[9]，这可能与病例选择存在偏倚有关，消融治疗的患者年龄偏大的及不能耐受手术切除的比例较大。同时，与手术切除不同的是，经过消融治疗后复发的患者可以重复进行消融，局部复发率并不能准确地评估消融的疗效[9]。下面我们将对肿瘤消融治疗技术的发展历程、现状及趋势系统论述。
RFA是一种物理消融方法，其治疗原理是利用>10 kHz的高频电流促使活体组织中离子随电流变化的方向振动、摩擦产生热量，从而导致组织凝固性坏死。Rossi等[10,11]报道了在动物肝脏组织RFA的相关研究；1993年该团队成功采用RFA进行治疗肝癌。最初的RFA装置采用单极针形电极，但没有水循环。随后水冷循环电极和多极射频电极的出现增加了消融的范围，而且通过调节子电极伸展长度和方向促使消融范围更适形、更完全。20世纪90年代后期，RFA在实体肿瘤治疗中得到快速发展。1997年，Zlotta等[12]首次报道将RFA用于肾癌治疗。1999年，Dupuy等[13]首次报道RFA对2例原发性肺癌及1例肺转移癌（原发灶为乳腺癌）患者的治疗。1999年，Jeffery等[14]研究经超声引导下RFA治疗5例局部晚期乳腺癌。2001年，Dupuy等[15]首次采用RFA治疗分化型甲状腺癌局部复发灶。
微波是一种高频电磁波，作用于组织时，组织自身可吸收大量微波能并产生大量的热量，故可使肿瘤瞬间热凝固坏死。在活体组织内MWA主要是通过极性分子的旋转摩擦产热，较RFA的消融范围更广、微波场更均匀，升温速度更快，瘤内的温度可达130℃，且多针消融协同作用、互不干扰，不需要体外电极，对植入心脏起搏器的患者影响小。20世纪70年代，临床微波技术主要用于外科手术中止血和组织切割。1994年，日本关西医科大学Seki等[16]首先报道采用同轴植入式微波天线经皮凝固治疗直径≤ 2 cm的肝癌病灶。2001年，第二代消融针水冷循环的出现，才使MWA技术有了重大突破。水冷循环降低了天线的温度，使天线与发射源更匹配，更有利于微波的输出，进而使炭化明显减少，同时改善消融的形态、增大消融的范围；但仍需穿刺针的引导，不能承受大功率消融。2003年，第三代硬质裂缝式微波天线诞生，可直接穿刺，且内置水冷循环，让MWA的技术应用更加广泛。
冷冻消融基于气体节流效应（焦耳-汤姆逊原理），即高压气体流经小孔后，在膨胀空间内产生急剧膨胀，吸收周围的热量，使其周围温度发生显著降低的过程。冷冻消融对肿瘤细胞杀伤共有4个过程：（1）冷冻的直接杀伤作用：冷冻初期（-4 ~ -21 ℃）冷冻后细胞外冰晶形成，细胞内水分进入细胞外，而细胞内脱水，引起细胞内渗透压上升。脱水细胞形态皱缩，细胞膜和细胞器受损；温度继续快速降低时（-21 ℃以下），细胞内冰晶形成，导致线粒体和内质网等细胞器发生不可逆性损伤，进而损伤细胞膜，直至细胞死亡；（2）升温破坏：快速复温时细胞外间隙冰晶溶解，成为低渗状态，水再进入细胞内，引起细胞肿胀，导致细胞膜破坏；（3）微血管破坏：冷冻可以导致血管收缩，血流减缓，血小板凝集，微血栓形成，进而阻断血流，组织缺血缺氧，引起靶细胞损伤；（4）免疫调控：肿瘤细胞反复冻融后，细胞破裂、细胞膜溶解，促使细胞内处于遮蔽状态的抗原释放，激活T淋巴细胞，从而启动对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。
现代意义上的冷冻外科学开始于1913年，最开始冷冻源采用液氮。20世纪90年代，基于焦耳-汤姆逊原理的气体膨胀制冷和制热氩氦冷冻治疗系统的问世，使冷冻消融在肿瘤的治疗中得到了快速发展。冷冻消融相比于热消融可以通过多针的组合促使消融范围更加适形，温度分布更均匀，细胞致死率高，且患者疼痛感轻，不需要全身麻醉，治疗过程及效果易于监测。
目前，肿瘤消融技术已被列入多种实体瘤治疗的指南。肝癌指南中已经将射频、冷冻、无水酒精和MWA等推荐为肝癌局部治疗的手段[2]。结直肠癌肝转移的综合治疗中，消融治疗已成为达到NED（无瘤状态）的重要局部治疗手段之一[3]。T1a期肾癌消融治疗已被列入指南[4]。同时，消融治疗也已成为肺部肿瘤、乳头状及滤泡状甲状腺癌局部复发、前列腺癌局限期、转移性软组织肿瘤患者缓解症状、缓解癌性骨痛重要的治疗手段之一[4,5,6,7,8,17]。
然而，肿瘤消融治疗仍存在以下问题：（1）地位不高、缺乏高级别循证医学证据。肿瘤消融多中心、大样本、随机对照的前瞻性临床研究仍较少。（2）消融设备仍需要改进。尽管射频消融的等圆率较好，但单针消融范围一般较小，易受组织炭化影响，热沉降效应明显。而微波消融尽管消融范围大、升温速度快，但拖尾现象明显，适形性差，临床应用中仍存在断针问题，而且消融设备具有不稳定性。冷冻消融单针消融范围小，消融形态呈腊肠状，而多针组合需要多个穿刺点，创伤大。（3）缺乏严格统一的管理。肿瘤消融属于交叉学科，包括外科、内科、肿瘤科、介入科、超声科、影像科、内镜科等多学科参与，引导方式多样，消融技术多种，实施消融手术治疗的场所有在外科手术室进行的，也有在超声或CT、MR室进行的，手术室的要求缺乏统一的标准，也缺乏统一、有效的管理。
消融区外周带的肿瘤细胞，在亚致死的温度下能够从可逆性的损伤中恢复；而联合化疗可增加外周带肿瘤细胞的死亡。有研究表明，化疗药物的细胞毒性损伤增加了热损伤引起的细胞凋亡[18]。这种强烈的协同效应长期以来一直被认为是细胞通过对DNA的氧化损伤、蛋白质的硝化损伤和脂质损伤，以及激活和促进细胞凋亡而产生的。热休克蛋白70（HSP70）在消融外周上调，起保护肿瘤细胞，增加损伤修复的功能[19,20]。将RFA与纳米粒子搭载的化疗药物结合起来，可以增强细胞凋亡或抑制HSPs，从而提高患者生存率和肿瘤破坏率[21]。
由于脂质体阿霉素对实体肿瘤的血管具有选择性，进而能渗透到肿瘤内部。消融区域的外周带由于血管扩张和通透性增加而充血，因此更容易让脂质体阿霉素沉积[22]。在大鼠乳腺肿瘤模型的肿瘤内注射和静脉注射阿霉素可提高射频消融区凝固性坏死率[23]。Solazzo等[24]在肝肿瘤患者的临床研究中也证实，与单纯RFA相比脂质体阿霉素联合RFA后2~4周肿瘤坏死数量增加。
经导管动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）已经被公认为是不可切除原发性肝癌的标准治疗方法之一。TACE主要通过栓塞阻断肿瘤的血供，造成肿瘤内缺血、缺氧，从而达到抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞坏死、凋亡。与此同时，血管造影可以发现小的病灶。另一方面，TACE亦可增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平，其蛋白表达升高会刺激肿瘤血管生成，从而促进肿瘤的侵袭和转移[25,26]。但是单纯TACE对缺乏血供的肿瘤治疗效果欠佳。
随着消融技术的发展，特别是在原发性肝癌治疗中的应用，TACE联合消融治疗越来越得到大家的关注。在肝癌的治疗中，一般先行血管造影，确定肿瘤部位后通过血管介入将小病灶用碘油标记，再序贯消融治疗，从而更容易准确地将病灶完全消融。对于肿瘤体积较大的中期肝癌，很难1次消融完全，经血管介入后减少目标病灶血供、缩小病灶后，再序贯消融达到肿瘤完全灭活。即使对于长径≥ 10 cm的肝癌，消融联合TACE仍能取得很好的疗效[27,28]。对于有血管侵犯的肝癌患者，消融联合血管介入、靶向、免疫等治疗手段，可取得良好的局部控制率[29]。
在中晚期肿瘤患者的治疗中，综合治疗的理念已经得到了普遍的认可，多学科模式下的肿瘤综合治疗在大部分医院已成为常态。精准医疗模式下的靶向治疗在肿瘤的综合治疗中占有重要地位。肿瘤消融治疗联合靶向，可以兼顾局部和全身治疗。索拉菲尼是晚期肝癌的一线治疗方案。有研究表明，RFA联合TACE及索拉菲尼治疗合并门静脉癌栓肝癌患者的有效率（70%）远高于TACE联合索拉菲尼（22.5%），且不良反应无明显增加[29]。另一项研究亦表明，RFA联合TACE及索拉菲尼在改善晚期复发性肝癌患者初次肝切除后的生存率方面优于单用索拉非尼。我们的研究也表明，对不可手术切除的长径≥ 10 cm的肝癌，MWA联合TACE及索拉菲尼相比TACE联合索拉菲尼显著延长了患者总生存率[28]。
伊马替尼是胃肠间质瘤治疗的经典药物，但在治疗2年后，近50%的患者出现了耐药性[30]。在伊马替尼治疗达到最佳临床反应后，对所有残留肿瘤进行RFA，并在消融后恢复该药物治疗，降低继发性耐药的风险，以延长药物的疗效[31,32,33]。同样，越来越多的证据表明，肺癌、乳腺癌等实体瘤寡转移患者，经过综合治疗后寡转移病灶稳定时，行局部消融治疗能明显地延长患者生存期[34,35]。
125 I放射性粒子植入术主要将放射性粒子置于瘤体内，利用近距离粒子射线杀死肿瘤细胞。125 I粒子具有作用范围小、生物学效应强，能直接杀伤肿瘤细胞，从而在发挥最佳治疗效果的同时，将对正常细胞的杀伤作用降到最低。消融联合粒子植入不仅可以缓解骨转移瘤患者的疼痛，提高患者的生活质量，而且无严重不良反应。对于一些邻近心脏、大血管等危险部位，由于热沉效应容易残留活性肿瘤。消融联合125 I粒子是消融的重要补充，不仅能有效杀伤肿瘤，而且不受热沉效应影响，可更加安全、有效地杀伤肿瘤。在动物实验中也表明，相比单纯放射治疗，消融治疗联合粒子植入放疗能够增加肿瘤坏死、提高患者总体生存[18,36]。
肝移植是早期肝癌的首选治疗[37]手段之一。然而，肝移植供体紧张，等待肝源的时间长，或者由于肿瘤的间歇性进展而导致退出等待名单和移植术后预后恶化。据统计6个月后因疾病进展等待移植名单退出率达11%，12个月后高达38%[37]。因此，肝移植前的桥接疗法在等待肝移植的肝癌患者管理中起着越来越重要的作用。局部消融作为肝移植的一线独立桥接疗法，获得了良好的长期总生存和肿瘤特异性生存。肝移植术后长达10年的随访中，肿瘤复发率仍较低[38]。同时，消融可以联合TACE、肝动脉放射栓塞等治疗手段对不符合现有肝癌肝移植标准，且无门静脉主干及下腔静脉等大血管受侵、无远处转移的肝癌患者进行降期，使超出肝癌肝移植受体选择标准的患者能够获得肝移植机会[1,37]。
近年来，以免疫检查点抑制剂（immuno-checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的免疫疗法，如抗程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）及其构成的PD-1/PD-L1通路和细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4抗体，使在肿瘤治疗中的理念发生了极大的改变，并且ICIs被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、尿路上皮癌和淋巴瘤等[39]。尽管ICIs具有很大的潜力，但许多癌症患者仍然没有获得很好的临床疗效（单药有效率仅为20% ~ 40%），这主要是由于肿瘤抗原性不足、淋巴细胞缺乏和免疫抑制性肿瘤微环境所致[40]。消融治疗作为一种微创的治疗方法，可以迅速促进肿瘤相关抗原的暴露和释放，提高肿瘤的抗原性，增强免疫系统攻击肿瘤的能力[41]。此外，它能够增强血管通透性，将更多的CD8+T淋巴细胞输送到肿瘤内，并最终诱导细胞毒性T淋巴细胞的杀伤作用[42]。
在动物实验中，冷冻消融相比热消融能释放出更多抗原，同时引起肿瘤特异性T细胞的增殖能力也远优于热消融。这可能是因为热消融主要导致肿瘤凝固性坏死，消融区的蛋白质大量变性；而冷冻消融细胞膜被破坏后大量细胞内容物释放，造成肿瘤内免疫微环境重塑，更容易引起免疫反应[43]。我们的前期研究也报道了对于生存时间很短的恶性黑色素瘤肝转移患者，进行冷冻联合动脉灌注PD-1可显著提高治疗效率，甚至部分患者肿瘤完全消失[44]。如何把握好消融联合免疫治疗的时机，有效激发机体的免疫反应，有待进一步研究。
综上所述，随着消融技术的不断进步与发展，以及临床高级别循证医学证据的逐渐增加，肿瘤消融有望成为早期实体肿瘤治疗的首选方法之一，并获得与外科同等选择的地位。但这仍有漫长的道路要走，这不仅需要大量多中心、大样本、前瞻性的随机对照临床研究，也需要外科、放疗科、内科医师治疗理念的转变。
