从中国卫生体系角度出发，比较泽布替尼和伊布替尼治疗复发和难治套细胞淋巴瘤的长期经济性。
采用分区生存模型模拟疾病进展与转归，模型包括疾病无进展生存（PFS）、进展后生存（PPS）、死亡（Death）3种状态。模拟时间为用药开始至病死。临床参数来源于泽布替尼Ⅱ期临床研究与伊布替尼Ⅲ期临床研究。依据泽布替尼和伊布替尼的生存曲线，通过重建患者个体数据，拟合得到对应的生存函数。效用参数来源于已发表研究。成本参数中，不良事件治疗费用通过已发表文献获得；疾病管理成本，通过文献检索或计算得到；药品价格通过查询药智数据库获得。采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验基础分析结果的稳健性。
基线分析结果显示，泽布替尼组患者可获得平均3.197个质量调整生命年（QALYs）、4.335个生命年（LYs），比伊布替尼组患者高出0.350个QALYs、0.523个LYs。同时，泽布替尼组的总成本为377 633.6元，较伊布替尼组减少364 716.1元。泽布替尼治疗复发和难治套细胞淋巴瘤更具有经济性。敏感性分析结果显示基础分析结果的稳健性。
泽布替尼相比伊布替尼治疗中国复发和难治套细胞淋巴瘤，更具有经济性。
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套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种B细胞淋巴瘤亚类，细胞遗传学t（11；14）（q13；q32）异常导致Cyclin D1 核内高表达是其特征性标志［1］。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的全球癌症统计数据，全球非霍奇金淋巴瘤（non hodgkin lymphoma，NHL）的患病率为0.7‰，中国NHL的患病率为6.4/105［2］。中国一项对10 002例淋巴瘤多中心、回顾性分析结果显示，套细胞淋巴瘤占淋巴瘤的3.07%，在B细胞型非霍奇金淋巴瘤中的比例约为4.63%［3］。中国疾病经济负担研究显示，使用常规治疗方案国内复发MCL患者的年平均总成本为48万元，直接医疗成本占比最大，为39万元，其次是间接成本［4］。对复发或难治（relapsed/refractory，R/R）MCL目前尚无统一推荐的标准治疗，但包括中国临床肿瘤学会（CSCO）《淋巴瘤诊疗指南2021》《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》［5］等多个指南均将布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase，BTK）抑制剂列为复发或难治性MCL治疗的一个重要选择。
泽布替尼（百济神州）是新一代BTK小分子抑制剂，也是中国第一个在美国获批上市的自主研发创新药［6］。一项单臂、开放标签、多中心的Ⅱ期临床试验结果显示［7］，泽布替尼的总体缓解率为84.0%，完全缓解率为68.6%，总体耐受性良好。一项国际多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验（AU-003）结果显示［8］，泽布替尼治疗MCL的总体缓解率为86.7%，结果与中国研究结果一致。CSCO指南与NCCN指南均推荐泽布替尼用于MCL的治疗。伊布替尼是国内首个获批的第一代BTK抑制剂，2018年被纳入国家医保目录。
目前国内外尚无公开发表的泽布替尼对比伊布替尼治疗R/R MCL的药物经济学研究。因此，本研究将从中国卫生体系角度出发，分析二者的经济效益比，以期为相关部门决策和临床用药提供参考依据。
针对R/R MCL领域的系统文献检索结果显示，泽布替尼有2项临床研究，伊布替尼有7项临床研究。泽布替尼的2项临床均为单臂研究，分别为Ⅰb期临床研究［8］和Ⅱ期临床研究［7］，其中Ⅱ期研究仅纳入中国人群。在伊布替尼7项研究中，Wang 2013［9］、Wang 2014［9］和Wang2015［10］为Ⅱ期临床研究，Dreyling［12］为Ⅲ期临床研究，Jeon［13］和Broccoli［14］2项为真实世界研究，Rule［15］为伊布替尼事后混合数据分析。在伊布替尼的7项研究中，仅有一个是纳入亚洲人群的临床研究［12］。
因目前尚无泽布替尼和伊布替尼治疗MCL的随机对照试验，从基线人群相似性角度选取泽布替尼Ⅱ期研究和伊布替尼Ⅲ期［12］研究作为主要的临床数据来源。考虑到无法获取原始的个体患者数据，无法进行间接比较校正2项临床研究的患者基线特征和临床产出，因此假设患者基线特征与泽布替尼Ⅱ期临床研究一致，其余参数均不作调整。
本研究采用分区生存模型模拟疾病进展与转归。模型包括疾病无进展生存（progress free survival，PFS）、进展后生存（post progress survival，PPS）、死亡（death）3种状态，如图1。在无进展状态，患者使用泽布替尼或伊布替尼。在PPS状态，考虑到当前对R/R MCL的治疗尚无统一推荐方案，因此，在模型中将常用的治疗方案R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）、VR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）、硼替佐米、利妥昔单抗+来那度胺、来那度胺均考虑在内，并假设患者使用泽布替尼或伊布替尼后改为上述各方案的比例相同。本研究的结果产出为累计成本，生命年（life years，Lys）和质量调整生命年（quality adjusted life year，QALYs），并采用增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）来对成本效果进行评价，模型循环周期为1个月。根据《中国药物经济学评价指南（2020）》，贴现率设为5%［16］。
生存数据拟合与外推主要有3个步骤：根据已发表研究中的K-M曲线，重新模拟构建患者个体数据；比较根据重建的个体数据获得的K-M曲线与原始K-M曲线，检验模拟得到个体数据的可靠性；使用模拟得到的个体数据，通过拟合得到对应的生存函数。从拟合得到参数的统计指标，通过统计指标赤池信息准则（Akaike Information Criterion，AIC）、贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion，BIC）及视觉判断选择适合的分布，并在此基础上进行外推。在基础分析中，泽布替尼PFS曲线选择Exponential分布，伊布替尼的PFS曲线和总生存曲线选择Log-normal分布，外推时限为患者发病至病死（90%的患者都处于死亡状态），见图2, 3, 4和表1。选用Exponential分布进行泽布替尼的拟合也是最为保守的，相比于其他拟合方式，Exponential分布的生存情况是最差的（图3）。伊布替尼的最佳生存拟合并不是生存效果最差的情况，由于其是风险加速模型的原因，其风险会随着时间发生变化，在尾部呈现平缓的趋势。由于泽布替尼的临床试验中未公布总生存（overall survival，OS）数据，因此研究假设泽布替尼的OS与伊布替尼相同（图3，4）。
生存曲线拟合参数表
生存曲线拟合参数表
| 生存状况 | 形状参数 | 尺度参数 | AIC | BIC |
|---|---|---|---|---|
| 泽布替尼PFS | ||||
| Exponential分布 | 0.029 | — | 122.883 | 125.326 |
| Weibull分布 | 0.956 | 36.660 | 124.844 | 129.729 |
| Gompertz分布 | -0.023 | 0.032 | 124.821 | 129.706 |
| Log-logistic分布 | 3.392 | 0.983 | 124.821 | 129.706 |
| Log-normal分布 | 3.714 | 2.004 | 124.958 | 129.844 |
| Gamma分布 | 3.677 | 1.413 | 126.792 | 134.120 |
| 伊布替尼PFS | ||||
| Exponential分布 | 0.045 | — | 386.301 | 389.235 |
| Weibull分布 | 0.846 | 24.245 | 385.649 | 391.518 |
| Gompertz分布 | -0.060 | 0.069 | 381.235 | 387.104 |
| Log-logistic分布 | 2.719 | 0.979 | 382.014 | 387.883 |
| Log-normal分布 | 2.746 | 1.698 | 379.949 | 385.818 |
| Gamma分布 | 2.592 | 1.801 | 381.681 | 390.484 |
| 伊布替尼OS | ||||
| Exponential分布 | 0.028 03 | — | 332.456 | 335.390 |
| Weibull分布 | 0.922 5 | 37.867 9 | 333.989 | 339.858 |
| Gompertz分布 | -0.029 3 | 0.036 4 | 332.523 | 338.392 |
| Log-logistic分布 | 3.264 6 | 0.940 9 | 332.408 | 338.277 |
| Log-normal分布 | 3.325 1 | 1.696 0 | 331.632 | 337.501 |
| Gamma分布 | 3.359 3 | 1.650 3 | 333.612 | 342.416 |
注：PFS：无进展生存；OS：总生存；AIC：赤池信息准则；BIC：贝叶斯信息准则；Exponential：指数分布；Weibull：威布尔分布；Gompertz：冈珀茨分布；Log-logistic：对数逻辑分布；Gamma：伽马分布；Log-normal：对数正态分布；—表示无数据
注：KM curve：卡普兰-迈耶曲线；Exponential：指数分布；Weibull：威布尔分布；Gompertz：冈珀茨分布；Log-logistic：对数逻辑分布；Gamma：伽马分布；Log-normal：对数正态分布
本研究中考虑药品成本、疾病管理成本和不良事件处理成本。所有药品价格均通过查询药智数据库获得的最新各省平均中标价，见表2。疾病管理成本包括挂号诊疗、给药费用（注射相关）、PET-CT、全血计数、淋巴细胞计数、增强CT（颈部、胸部、上腹部、下腹部），其中PET-CT费用仅在第1周期计算，除挂号诊疗［17］、给药费用（注射相关）［18］来源于文献外，其余均参考了《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》［5］并通过计算得到，见表3。仅考虑3级及以上的不良事件，发生率从泽布替尼和伊布替尼的临床研究中获得，见表4。本研究中的效用值主要来源于现有文献或卫生技术评估报告［18, 19, 20］，见表5。
药品规格价目表
药品规格价目表
| 药品通用名及规格 | 最小制剂规格价格（元） |
|---|---|
| 泽布替尼胶囊（80 mg/粒） | 85.0 |
| 伊布替尼胶囊（140 mg/粒） | 189.0 |
| 利妥昔单抗注射液（0.1 g/支） | 2 300.0 |
| 来那度胺胶囊（25 mg/粒） | 1 031.0 |
| 注射用硼替佐米（3.5 mg/支） | 5 639.5 |
| 注射用盐酸多柔比星（10 mg/支） | 23.3 |
| 注射用硫酸长春新碱（1 mg/支） | 62.5 |
| 注射用环磷酰胺（0.2 g/支） | 24.7 |
| 醋酸泼尼松片（5 mg/片） | 0.1 |
基础分析结果
基础分析结果
| 项目 | 泽布替尼 | 伊布替尼 | 差值 |
|---|---|---|---|
| 总费用（元） | 377 633.6 | 742 349.7 | -364 716.1 |
| 总QALYs | 3.197 | 2.847 | 0.350 |
| 总LYs | 4.335 | 3.811 | 0.523 |
| ICER（元/QALY） | -1 043 028.5 | — | — |
注：QALYs：质量调整生命年；LYs：生命年；ICER：增量成本效果比；—表示无数据
采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验基础分析结果的稳定性。单因素敏感性分析变量的上限和下限从已发表研究中获取，对于已有研究中缺失变动范围的变量，则取其基础分析值的±20%作为单因素敏感性分析的变动范围。概率敏感性分析将模拟1 000次，其中，成本参数采用Gamma分布、效用参数采用Beta分布。
基础分析结果显示，泽布替尼组的总费用比伊布替尼减少364 716.1元，同时比伊布替尼组多获得0.350个QALYs、0.523个LYs，泽布替尼成本更低，产出更高，具有绝对的经济学优势。
单因素敏感性分析和概率敏感性分析结果均支持基线分析结果的稳健性。单因素敏感性分析显示，泽布替尼和伊布替尼的成本、成本贴现率、产出贴现率、进展状态的效用值对结果的影响较大，但均不会扭转基线分析结果，见图5。概率敏感性分析结果显示基础分析结果是稳健的。概率敏感分析散点图显示，在成本效果阈值为1～3倍人均GDP时（即212 676.0元/QALY），泽布替尼有经济性的概率为100%，见图6。
注：AE是不良反应；ICER是增量成本效果比；QALY是质量调整生命年
注：QALYs为质量调整生命年；PSA：概率敏感性分析结果；WTP：意愿支付值
本研究基于现有数据，从中国卫生体系角度出发，泽布替尼组一例患者终生可获得3.197个QALYs、4.335个LYs，分别比伊布替尼组每位患者多获得0.350个QALYs、0.523个LYs。同时，泽布替尼组的总成本为377 633.6元，比伊布替尼组节约364 716.1元。二者的ICER为-1 043 028.5元/QALY，泽布替尼组给患者带来的获益更高，成本更低，是具有经济学绝对优势的方案。
单因素敏感性分析的结果显示，泽布替尼和伊布替尼的成本、成本贴现率、产出贴现率、进展状态的效用值对结果的影响较大，为最主要的影响因素。其中，泽布替尼和伊布替尼的成本影响大的原因是因为患者需要长期服药至死亡或进展；贴现率影响大的原因是因为数据成熟度较低，结果较为依赖外推的情况；而效用值对结果影响较大的原因是因为泽布替尼相对于伊布替尼在控制进展方面展现出了较好的疗效，因此所有影响因素都能得到合理的解释。此外，虽然以上因素对结果有一定影响，但ICER值表明结果始终具有经济性。
概率敏感性分析的结果表明，在1～3倍人均GDP阈值下，泽布替尼有经济性的概率为100%，结论具有稳健性。但是，本研究存在以下局限性：本研究采用的临床数据主要来源于泽布替尼Ⅱ期临床研究和伊布替尼Ⅲ期临床研究的直接比较，并非头对头的临床研究；此外，因不可获取患者原始个体数据而无法进行校正患者基线的间接比较，因而本研究分析结果可能存在一定的偏差。比如，在泽布替尼Ⅱ期临床研究中，患者的整体年龄比伊布替尼Ⅲ期临床研究中的患者年轻，这可能会一定程度上高估泽布替尼的疗效。本研究中，主要对照的伊布替尼Ⅲ期临床研究的中国人群较低，仅为12%，在一定程度上会影响本研究的中国人群代表性。本研究采用的生存数据成熟度较低。生存数据成熟度是影响肿瘤药物经济学分析结果的关键，现有研究表明，即使临床数据来源于同一试验，不同成熟度的数据得到的结果也存在有一定差异［21］。因此，待数据可获得或成熟度更高时，有必要更新模型和结果，以获得更加成熟的分析结果和结论。在本研究中，由于缺乏泽布替尼的OS数据，因此假设是泽布替尼的OS与伊布替尼相同，这给研究造成了一定的不确定性。然而OS的情况取决于多种因素，比如用药、后续治疗、交叉情况等。因此，OS的实际情况只能期待未来有更加成熟的数据再进行结果的更新。
