探讨适合研究型医院研究者发起的临床研究（IIT）项目的管理模式。
对复旦大学附属中山医院2016年11月—2019年12月资助的所有IIT项目科研成果进行追踪观察，对成果产出特点进行分析总结与归纳。在项目立项阶段，科研处对项目组提供研究方案设计和生物统计学支持。项目实施过程中，监管部门提供临床试验远程电子数据采集系统（EDC）服务，规范数据管理；并根据项目组定期提交的项目申请书、项目进展报告、结题报告、成果追踪报告、延期申请报告、终止申请报告，掌控项目实施进度，规范其伦理审核、人类遗传资源信息备案、经费使用等；项目进展阶段，向项目组提供企业资源，共同协商成果转化落地。
本次纳入调查22项IIT专项课题，总经费1 920万元；20项为多中心前瞻性研究、2项为单中心研究。研究类别：手术类8项、药械类7项、标志物诊断类4项、流行病学调查类3项。截至2021年7月，按时结题15项、延期5项、中止2项。发表中英文论文共计147篇，结题前发表119篇、结题后发表28篇。基于此IIT专项，课题组继续申请获得42项更高级别的课题；结题前获得34项、结题后8项。共获得授权专利16项、转化专利3项，转化金额300万（合同中约定另有销售额提成，具体金额视公司销售业绩而定）。药械类和标志物诊断类论文产出量高且申请到更多纵向基金资助，标志物诊断类获得更多专利授权并成功转化，手术类和标志物诊断类编写了更多专家共识、指南。
临床研究类的项目管理，应加强设置节点进行项目监察，并进行成果追踪。生物统计方法学支持、EDC、医企资源平台的搭建，有助于确保IIT项目方案科学性和高质量成果产出。
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研究者发起的临床研究（investigator-initiated trail，IIT）是指由研究者申请发起的一个或一系列临床研究［1］。国家卫生健康委员会2020年12月发布了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（征求意见稿）》（以下简称《管理办法》），于2021年10月在北京市、上海市、广东省和海南省试点。管理办法中明确，IIT是以人个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动。因此，临床研究的实施过程相对于注册类项目的不确定因素更多。而临床研究的成果产出作为直观的项目质量评价标准，受到大家广泛关注［2］。如何系统地从IIT资助源头、研究设计、项目实施、成果转化等维度提高最终产出数量和质量是研究型医院科研管理部门的关键议题。本研究中，旨在分析资助的IIT项目成果产出现状及问题，为科研管理部门制定规章制度以及决策提供参考。
本研究为前瞻性，以复旦大学附属中山医院2016年院级基金资助的22项IIT课题为研究对象，课题资助期限3.0年（2016年11月—2019年12月）。观察时间为2016年11月—2021年7月，结题后继续追踪观察1.5年。
在项目立项阶段，科研处对项目组提供科研设计和数据统计方面支持。项目实施过程中，提供临床试验远程电子数据采集系统（electronic data capture system，EDC）服务，规范数据管理；并根据项目组定期提交的项目申请书、项目进展报告、结题报告、成果追踪报告、延期申请报告、终止申请报告，掌控项目实施进度，规范其伦理审核、人类遗传资源信息备案、经费使用等。项目进展阶段，向项目组提供企业资源，共同协商成果转化和推动技术落地。
本研究观察指标：（1）项目基本情况，包括研究者及所属科室、研究项目名称、计划起止时间、研究类型；（2）项目完成情况，包括项目进展报告、结题报告、成果追踪报告、延期申请报告、终止申请报告、研究实际截止时间等。结题报告及成果追踪报告的考核指标：（1）观察期内是否获得更高级别的纵向基金；（2）发表与本研究密切相关的论文；（3）获得奖项；（4）取得的其他成果，包括形成专家共识、改写指南、改变诊疗常规、申请专利、会议报告、专著、知名专家书面评论、被专业期刊书籍正面引用情况等。如果缺少记录或信息不明确，联系课题管理人员，进行补充说明。对资料进行数据统计，并提取结题报告中的问题汇总，进行归纳与总结。
本次纳入的22项IIT专项课题，资助总经费1 920万元；20项为多中心前瞻性研究、2项为单中心研究；研究类别，手术类8项、药械类7项、标志物诊断4项、流行病学调查类3项。
截至2021年7月，IIT专项按时结题15项、延期5项、中止2项。延期和中止的原因包括疫情导致的入组率低、研究方案更改等。发表中英文论文共计147篇，结题前发表119篇、结题后28篇。基于此IIT专项，课题组继续申请获得42项更高级别的课题，结题前获得34项、结题后获得8项。获得授权专利16项、转化专利3项，转化金额300万（合同中约定另有销售额提成，具体金额视公司销售业绩而定）。不同类别临床研究项目实施及成果产出情况较均衡，药械类和标志物诊断类论文产出量高且申请到更多纵向基金资助，标志物诊断类获得更多专利授权并成功转化，手术类和标志物诊断类编写了更多专家共识（指南）（表1）。4项IIT项目存在伦理批件过期或者在研究开展前未进行研究注册的现象。
临床研究项目实施及成果产出情况（项）
临床研究项目实施及成果产出情况（项）
| 研究类型 | 项目数量 | 结题情况 | 论文（篇） | 纵向基金 | 专利 | 奖项 | 专家共识（指南） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 结题 | 延期 | 终止 | 中文 | 英文 | 授权 | 转化 | |||||
| 手术类 | 8 | 4 | 2 | 2 | 6 | 13 | 9 | 2 | 0 | 6 | 3 |
| 药械类 | 7 | 5 | 2 | 0 | 0 | 52 | 15 | 1 | 0 | 4 | 1 |
| 标志物诊断类 | 4 | 3 | 1 | 0 | 6 | 55 | 12 | 9 | 3 | 6 | 5 |
| 流行病学调查类 | 3 | 3 | 0 | 0 | 6 | 9 | 6 | 4 | 0 | 2 | 0 |
根据本研究结果，我们认为临床研究项目的成果产出具有滞后性的特点；加强项目节点监察，提供生物统计方法学支持，EDC信息化数据管理，搭建平台对接医企资源4项措施对于研究产出有帮助。
本院支持的IIT成果中不乏高质量产出，比如多中心的局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助同步放射治疗+化学治疗（简称放化疗）+微创食管切除术与新辅助化疗+微创食管切除术的对照研究结果发表在2021年JAMA Surgery杂志［3］。2017年1月—2018年12月，这项多中心研究共纳入264例局部晚期食管鳞状细胞癌患者，随机分组分别接受新辅助同步放化疗或新辅助化疗+微创食管切除术。结果显示，两种治疗方案的安全性相似，但新辅助同步放化疗+微创食管切除术能带来更好的组织病理结果。该研究现已完成随访，终点为3.0年期的生存数据。其结果对进展期食管癌制定更合理的治疗方案具有重要意义。此项目结题时间为2019年12月，论文发表于2021年，后续仍有文章待发表。由此可见，IIT项目高质量成果产出主要集中在研究的中后期，或者结题后的1～2年，存在时间滞后性。
经调查发现，本批次资助课题中有4项IIT项目存在伦理批件过期或者在研究开展前未进行研究注册的现象，从而导致论文在投稿阶段受阻，错过了成果发表的最佳时期。其中1项胃癌诊疗难题在分中心伦理审批流程受阻；1项心脏相关器械，由于外单位器械来源限制，导致进度缓慢；1项抗生素应用研究，由于经费有限，导致分中心拨款未到位；1项肿瘤标志物在癌症早筛中的应用，项目组人力缺乏导致工作难以顺利进行。IIT项目开展前需通过医院伦理审查，在国家科技部人类遗传资源信息备案，同时在国家卫生健康委员会进行医学研究登记备案，以保证项目实施的科学性与规范性。伦理委员会的伦理审查能提升知情同意文件质量，是确保受试者正确理解研究信息并自愿同意的重要途径。方案设计和执行过程中，严格随机化分组与盲法可提高研究结果的科学性。IIT项目多存在研究经费不足，无法免费提供研究药物、聘请临床研究协管员的现象，这些都可能影响随机、对照临床研究顺利进行。定期对项目进行监察，有助于在早期发现问题与风险点，监管部门可及时介入提供帮助，实施改进措施。
IIT研究者主体为临床医护人员，对研究方案设计、数据分析等为主的临床流行病学专业知识的掌握较为欠缺。在进行方案设计时，如果缺少统计学专家的参与，样本量确定无相关依据；研究方案设计欠科学、可操作性差［4］。针对此类问题，医院生物统计室为项目组提供方法学的技术支撑。研究者可通过线上预约统计门诊的形式，对项目研究方案中存在的困难及疑惑向统计师进行咨询。此外，研究者若有修改研究方案的需求，需向项目管理部门提出申请。管理部门将按照科学性审查制度组织评估，对涉及研究目的、研究方法、主要研究重点、统计方法以及研究对象等内容修改的，重新进行科学性审查。本研究的22个项目，因IIT方案修改导致时间滞后的有4项。其中2项错误估计了样本量，1项中途变更了研究方向与内容，1项拟入组的受试者依从性差，入组存在困难。在生物统计师的专业指导与协助下，项目组更正了研究方案，重新计算了样本量，确保了研究方案的科学性，解决了项目推进困难的现状。
临床研究项目的执行质量主要涉及研究方案依从性，关键数据溯源，关键数据与源文件一致性，受试者管理和药品、器械、样本管理等［5］。在信息化技术的支撑下，临床研究数据采集和管理逐渐由传统以纸质病例报告表采集数据、人工录入或图片文字识别技术录入数据为基础的数据管理阶段，转变为以电子病历录入系统为核心的网络化及智能化数据管理阶段［6］。
本研究中3项为罕见病，患病率低、受疫情影响，拟入组患者依从性差，参与研究的主中心（项目发起单位）和分中心（合作单位）入组患者质量差异较大，入组患者数量未能按时完成。对此，医院管理部门采用EDC进行数据采集和管理，使主中心和分中心数据进行同质化管理。主中心可以看到主中心和分中心的进度，有利于掌握入组进度。允许多个用户同时使用高度复杂的数据平台，快速、安全地访问和查询数据，满足临床试验数据采集和科研管理的需求，解决多中心数据质量不一致的问题。医院为项目组提供了电子病历录入系统建库服务，根据不同项目的特点进行个性化定制，以提高多中心数据采集的同质化管理。
为了鼓励医院研究者规范有序地开展高质量临床研究，并加强科技成果转化，医院搭建了多种形式的学术交流平台对接医企合作。（1）定期举办高水平临床研究学术研讨会。提供IIT及其管理模式、随机对照临床试验（设计、分析与案例解读）、真实世界研究、诊断试验及临床研究发表规范等不同主题演讲与讨论，分享前沿研究经验与方法。旨在搭建领先及独特的临床研究学习体系及平台，系统提升医院中青年医师对临床研究的认知及能力。研讨会采取自由学术形式，对临床研究感兴趣的医务人员可以畅所欲言，自由交流。研讨会交流涉及的领域目前有高水平临床研究实例解析、源文件记录和数据质量把控、各类研究中的统计分析方法、病例报告表设计及数据逻辑核查、项目管理等。（2）定期举办专利沙龙。医院建立了复旦中山专利沙龙群、复旦中山知识产权企业转化交流群，充分利用新兴媒体优势，搭建知识产权网络传播平台，开展丰富多样的宣传工作。定期在群内分享授权专利相关信息，一方面鼓励青年医师申请专利，另一方面促进专利转化。此外，开辟专栏“中山专利”英雄帖，通过微博、微信公众号等网络平台发布我院优质专利信息及发明人团队专业背景。积极整合社会资源，进一步拓宽宣传渠道，克服信息不对称带来的弊端，不断寻找产医合作机会。
综上，IIT项目在执行过程中，出现诸如因研究设计缺陷、参加单位调研不足、伦理审批繁琐、过程管理问题、被研究者依从性低等因素而产生进度延迟的情况，从而导致成果滞后。针对此类研究，科研管理部门需要不断探索新的管理模式。本单位的管理模式与传统的科研项目管理方法不同。主要体现在：（1）在结题后对项目开展了为期1.5年的成果追踪；（2）加强了项目节点监察；（3）对项目组提供生物统计学支持；（4）引入信息化数据管理系统；（5）搭建医企交流转化平台。这些措施对于提高IIT的产出和质量具有重要的作用。但本研究尚存在一定局限性：因中国IIT项目开展晚、耗时久，结题项目数量有限。因此，纳入的样本量较小，后续将采取更大样本量的研究进一步证明本结果。
朱梓嫣, 陈贞, 张绿, 等. 研究者发起的临床研究成果管理探索与思考[J]. 中国研究型医院, 2023, 10(2): 1-5. DOI: 10.19450/j.cnki.jcrh.2023.02.001.
所有作者均声明不存在利益冲突
