克利佩尔－费尔综合征(Klippel-Feil syndrome，KFS)，又称先天性颈椎融合畸形，是一种表现为不少于2个颈椎椎体和(或)椎体附件融合的罕见疾病^[1,2]。颈椎活动主要包括旋转及屈伸运动，融合病变累及寰枢关节者常表现为颈部旋转受限，其他节段受累则以屈伸活动受限为主，且活动受限程度随受累节段增加而加重^[3,4]。颈椎融合畸形可继发生物力学改变、邻近颈椎节段不稳定、韧带与小关节增生以及颈椎间盘退变等退行性病变，是导致神经或脊髓压迫症状的直接原因^[5,6]。颈椎具有不稳定性，KFS患者受到轻微颈部外伤导致截瘫等严重脊髓损害的风险更高^[7]。研究结果表明，KFS可同时伴发全身多系统和多部位合并症，从而严重影响患者的生活质量，给患者家庭和社会造成极大负担^[8,9,10]。然而，由于KFS的罕见性及其临床表现的异质性，目前关于KFS伴发畸形的报道多局限于个案报道或文献回顾，且所报道的伴发畸形发生率差异较大。本研究通过对较大KFS队列伴发畸形的临床特点进行全面的回顾性分析，探讨各系统伴发畸形之间可能存在的内在联系，以期为KFS的临床治疗提供借鉴。

KFS是一组以颈椎形成障碍与分节障碍为特征的先天性畸形，其主要病理表现为颈椎分节障碍导致颈椎椎体和(或)椎体附件的融合^[1,13]。迄今为止，KFS的发病机制尚不明确，主流观点认为遗传为主要因素。胚胎在受精后第2周原肠胚中产生间充质细胞，并逐渐分化为轴旁中胚层，于第3~4周由头侧开始分化体节，发育的第3~8周是体节分节的关键时期，至第8周各脊椎间形成软骨结构，逐渐发育成椎间盘^[14]。若胚胎出现颈椎节段分节与再分节异常，或出现椎间盘发育不良继而导致椎间隙骨性融合，均可能导致KFS的发病^[2,15]。基于对胚胎学中体节分化的研究，目前已经发现人类家系中GDF6，MEOX1，GDF3，MYO18B和RIPPLY2等基因的突变均参与KFS的发病过程^{[15,16,17,18,19,20,21]}。然而，由于KFS患者以散发分布为主，或仅为小规模家族聚集，且个体之间从颈椎融合节段到伴发畸形等临床表现均存在较大异质性，上述突变基因仅能解释极少数KFS患者的发病机制，多位学者在各自报道的散发KFS病例中未检测出相关基因突变，KFS潜在的分子病因学机制尚不明确^[22]。

随着研究的不断深入，学者发现KFS不仅仅是颈椎畸形，常同时合并全身多部位多器官的病变或畸形，故目前KFS被认为是一种系统性疾病。脊柱侧凸是KFS患者肌肉骨骼系统最常见的合并症，根据文献报道，约有53.5%~78.0%的KFS患者合并有脊柱侧凸畸形，部分患者因脊柱侧凸首诊，继而发现颈椎融合畸形等病变^[1,23]。KFS常合并蝴蝶椎与半椎体等先天性椎体发育畸形，因此与先天性脊柱侧凸(congenital scoliosis，CS)密切相关，CS患者中KFS发生率为5.42%^[24]。据文献报道，胚胎发育异常导致的综合征是合并其他多器官多系统异常的原因^[25]；但是，目前关于KFS与CS在发育过程中的相关性以及颈椎节段融合的发生机制尚不清晰。本研究团队曾纳入8例中国汉族KFS患者、5例不伴有颈部畸形并除外综合征性脊柱侧凸的CS患者和7名健康志愿者分别作为KFS组、CS组和对照组，通过蛋白质组学分析，在KFS组与CS组中筛选出4种可能与先天性脊柱畸形发生颈椎节段相关的差异富集载脂蛋白^[3]。在本研究组78例KFS患者中，有44例(56.4%)合并脊柱侧凸畸形，脊柱侧凸为发生率最高的伴发畸形，与已有研究结果基本一致^[26]。此外，本研究针对44例KFS合并脊柱侧凸患者的临床特征，依据Samartzis分型进行分组比较，发现Ⅲ型KFS患者更易合并脊柱侧凸畸形，并且伴发其他系统畸形的风险更高，患者的年龄和性别与合并脊柱侧凸畸形的发生无关。因此，长节段颈椎融合的KFS患者在临床中更需要得到密切关注和随访。建议在患者首诊时完善全脊柱正侧位X线和全脊柱CT平扫+三维重建检查，更有助于对全脊柱畸形进行系统评估和及早干预。

KFS可同时合并脊髓纵裂、脊髓空洞症、脊髓栓系综合征和脊膜膨出等多种椎管内病变^[27,28]。在本研究中，椎管内畸形是发生率仅次于脊柱侧凸的常见伴发畸形，其中以脊髓纵裂(17例，63.0%)最为常见。因此，建议对所有KFS患者常规进行全脊柱MRI检查，对患者椎管内畸形情况进行全面评估，尤其是对拟接受矫形手术的脊柱侧凸患者，需警惕合并椎管内畸形对围手术期神经功能并发症的影响^[29]。本研究发现约16.7%的KFS患者合并泌尿生殖系统畸形，其中以孤立肾(4例，30.8%)最为多见，其他畸形包括马蹄肾、异位肾和肾盂输尿管重复畸形等，患者常表现为肾功能异常或肾积水^[30]。颈椎与泌尿生殖系统的分化起源具有同源性，均在胚胎第4~8周由同一部分分化而来，因此这两个部分的畸形易伴随出现。据报道，KFS合并心血管畸形的发病率约为4.2%~29.0%，其中以室间隔缺损报道最多^[31]。在本研究组KFS患者中，15.4%合并心脏畸形，其中以瓣膜畸形最为多见。与此同时，本研究组出现1例KFS合并眼部畸形，3例合并耳部畸形以及3例合并面部畸形。同时有文献报道，在KFS患者中可观察到脾脏溃疡、先天性肛门闭锁和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等表现^[32]。在本研究组KFS患者中，有2例合并先天性肛门闭锁，1例合并腹股沟疝，1例合并先天性脾缺如的腹部和(或)胃肠道伴发畸形。因此，建议对所有KFS患者在初诊时应常规完善超声心动图、腹部超声和泌尿系统超声等检查，可有助于对KFS患者伴发畸形进行全面系统的评估，尽早进行临床干预，改善患者生活质量。

虽然本研究建立了已知较大样本的KFS队列，并对KFS患者的临床特征及伴发畸形进行了回顾性分析，但因样本量有限，未能进行基因－表型的关联性分析，这是研究的不足之处。以后将进行更大样本量的基于遗传病因学与表型分析的研究。

综上所述，脊柱侧凸是KFS患者最常见的伴发畸形，长节段颈椎融合畸形的KFS患者合并脊柱侧凸的发生率更高，且KFS合并脊柱侧凸畸形的患者更易伴发其他系统畸形。此外，KFS常合并椎管内畸形、泌尿系统畸形、心血管系统畸形及面－眼－耳部等其他系统或其他部位畸形。对所有KFS患者应在常规进行骨骼畸形评估的同时，完善全脊柱MRI、超声心动图、腹部超声和泌尿系统超声等辅助检查，对伴发畸形情况进行全面系统地评估，尽早进行临床干预。