2008年，作为第三代直接口服抗凝药物（novel oral anticoagulant，NOAC）的代表Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班）和Ⅱa因子抑制剂（达比加群）成功上市并开始应用于临床。与第一代抗凝药物大分子肝素和第二代低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）相比，NOAC作为单靶点和直接的凝血因子抑制剂在有效抗凝和减少各种并发症发生上具有明显优势，同时来自国际的多中心、双盲、随机对照研究结果也充分证实了NOAC的优越性和实用性。NOAC目前在临床上已成为抗凝药物的主要选择并占据了重要地位。无剂量调整、无性别调整、无人种调整、无体重调节、无饮食调节及无须监测等特点的确充分体现了NOAC临床的优势。但是，NOAC完美吗？回答是否定的。NOAC在临床应用中还存在一些不确定性和挑战。

法国RATED研究表明，2014年1月至2015年12月，急诊入院436例与抗栓剂有关的出血患者中，204例（47%）采用维生素A拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA），167例（38%）抗血小板药物，29例（7%）NOAC^［1］。VKA主要导致肌肉血肿，NOAC会导致胃肠道出血，因此有胃肠道出血风险的患者要慎用。尽管已有研究表明，当肿瘤患者合并VTE时，服用NOAC是安全的，但为了规避出血风险，需要根据肿瘤类型进行合理与科学的选择。相比阿哌沙班和达肝素，依度沙班和利伐沙班能增加胃肠道肿瘤出血风险，对于上消化道吸收受限或近期有出血事件等患者，推荐用LMWH进行抗凝^{［2, 3］}。

肾脏疾病患者发生VTE和出血的风险较高，尽管一些类型的NOAC在体内有双通道代谢，其中部分由肾脏清除，但当肾功能严重受损者服用该类药物时，会出现药物积累，可能进一步增加出血的风险。因此肌酐清除率低于 25~30 ml/min的VTE患者是不能应用 NOAC的（这只是临床试验的排除标准，因此没有具体的证据），而推荐VKA。当肌酐清除率高于30 ml/min 和 50 ml/min时，NOAC被推荐。因此进一步评估肾功能与NOAC 的应用策略是非常重要的，这种评估特别适用于正在进行血液透析的终末期肾病患者。但遗憾的是，目前还没有在这些方面的VKA或NOAC的随机对照试验供临床参考^{［4, 5］}。

晚期肝病患者出血风险增加，因为他们合成凝血蛋白的能力降低了并时常伴有门脉高压、静脉曲张，矛盾的是晚期肝病患者血栓形成的风险也在增加，因此往往需要抗凝治疗。但部分NOAC是通过肝脏代谢清除的，当患者出现肝功能障碍时会增加药物积累的风险。而应用VKA治疗的管理上具有挑战性，肝病及相关凝血功能障碍的患者，由于受各种因素影响，INR不能用于监控抗凝强度，所以，此时常推荐应用LMWH，但由于其需要皮下注射而不方便长期应用。NOAC 较低剂量可以用于晚期肝脏疾病，尽管需要进一步的评估才能被推荐。对于严重的肾脏或肝脏疾病患者，使用NOAC 时需要考虑测量药物浓度来排除过度累积；然而，这种方法尚未得到证实^{［6, 7］}。

尽管现有数据表明，NOAC可以未经剂量修改用于肥胖患者，但NOAC在肥胖患者（体重指数>40 kg/m²）试验中证据还不足。高代谢能加速NOAC的清除，从而导致药物剂量不足，这种风险会影响通过饮食的改变和胃生理学的改变达到减肥手术的疗效。肥胖患者应用NOAC证据很有限；现有的数据表明对于体重指数小于40 kg/m²或低于120 kg可以应用，超出此标准患者推荐应用VKA来抗凝^{［8, 9］}。

2014年至2016年，国际上共有142篇关于NOAC与妊娠的文章发表^［10］，综合结果表明，NOAC应用后流产率为31%，胎儿出生率为68%，虽然没有死亡，但胎儿畸形与不正常发生率为4%~8%。因此，NOAC在妊娠妇女中应用的安全性和有效性值得关注，目前临床上尚不支持应用。VKA和NOAC都可以通过胎盘致孕妇不良妊娠，因此孕妇合并VTE患者推荐应用LMWH治疗。然而，VKA和LMWH在母乳喂养期间使用是安全的，而NOAC 仍然不被推荐^［11］。

NOAC在机械瓣膜置换（适用于年龄≤50岁的年轻的严重的瓣膜病患者）患者中应用效果不理想，血栓栓塞的负担大，出血风险高，因此推荐VKA抗凝。抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）伴有严重的血栓并发症，需要终身抗凝。NOAC不被推荐用于APS合并有VTE的患者，而VKAs是目前唯一被批准的口服抗凝剂^［12］。

世界上没有完美，只有更好。减轻成本，调节凝血通路、靶向控制血栓形成的潜在驱动因素 是抗凝药物的未来发展趋势。凝血因子长期以来被认为是维持止血作用（如创伤后）的重要因素。创伤与动脉斑块破裂是形成病理性血栓的主要原因，因此阻断这种通道，但又不损伤凝血功能是一个关键点，同时能保护自体的凝血功能并能降低纤维蛋白溶。非常可喜的是由德国拜耳公司最新研发的XIa因子抑制剂Asundexian可以抑制由内源性凝血因子激活的凝血通路，保留了外源性凝血因子激活的凝血通路，从而在抗凝的同时保护了人体的凝血功能，最大限度地减少了出血并发症的发生。目前，XIa因子抑制剂已经进入二期临床试验阶段，从预防和治疗VTE的有效性和安全性方面的初步结果来看令人鼓舞^{［13, 14］}。另外，中性粒细胞胞外含有高度的血栓前作用物质，包含DNA、组蛋白和由中性粒细胞释放的颗粒蛋白、病原体等，这些物质是血栓形成的支架。目前正在进行的研究集中在改善中性粒细胞外因子，旨在减少静脉和动脉血栓形成，期待该研究成果早日问世^［15］。