静脉血栓栓塞症（VTE）是临床发病率较高的疾病和合并症，是造成低风险死亡事件和医疗纠纷的重要因素。近年来，在国家卫生健康委员会和有关部门推动下，建立了积极的VTE风险评估、预防策略和指南，取得了非常好的成绩。然而仍然缺乏大规模VTE发病率调查数据，而不同层级医院、科室对于VTE的整体评估、预防、治疗差异较大。本文就单中心两年的官方数据进行收集整理，对VTE的发病率和真实世界抗凝药物应用进行分析总结，为本领域进一步发展提供基础数据。
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肺动脉栓塞症（pulmonary embolism，PE）和深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）构成静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），表现为同一疾病在不同病理阶段、不同解剖部位的病理生理改变，轻症仅表现为肢体不同程度的水肿和胀痛，严重时出现栓子脱落造成PE，严重时发生猝死［1］。缺乏VTE评估是医疗安全潜在风险，是临床低风险死亡和医疗纠纷主要因素。
住院患者因多种病理原因发生的VTE，轻者发病隐匿，症状不典型，容易误诊和漏诊。一旦血栓脱落形成严重PE，致死率较高。针对高危患者采取积极有效评估和预防可显著降低VTE发生率。一旦发现DVT，早期、规范、足量的抗凝可显著避免PE，减少低风险死亡事件，降低严重VTE引发的高额治疗费用和不良后果［2］。浙江大学医学院附属第二医院自1992年开始VTE预防的临床模式和路径探索，2014年成立院领导挂帅的“VTE防治管理委员会”指导工作，根据国际指南原则［3］制定全院统一VTE风险评估体系和指南，将风险评估量表嵌入病案管理系统，通过宣教提高医护人员对VTE的了解和评估意识。本文收集本院2年全院住院患者的基本数据，建立VTE患者随访，分析全体患者在院内VTE风险评估、诊断后治疗、出院后抗凝药物应用等情况，了解真实医疗环境中的VTE 疾病发病率和临床诊疗现状。
2020年2月1日至2022年1月31日浙江大学医学院附属第二医院收治住院患者461 532例，其中220 351例实施以Caprini评分量表为核心的VTE风险评估（表1）；直接检出VTE患者7 178例（其中DVT 6 435例，PE 743例）。DVT中内科2 538例，外科2 835例，其他（ICU、全科、监护后等科室）1 062例（表2）。其中下肢DVT患者5 584例（77.6%，5 584/6 435），上肢及头颈部DVT 835例（11.6%，835/6 435），内脏静脉DVT 16例（0.2%，16/6 435）。
2020年2月1日至2022年1月31日全院461 532例患者完成Caprini评分量表情况（%）
2020年2月1日至2022年1月31日全院461 532例患者完成Caprini评分量表情况（%）
| 患者范围 | 实施Caprini评分量表（305 363例） | 无需评分（156 169例）b | |
|---|---|---|---|
| 规范评分（220 351例） | 不规范评分（85 012例）a | ||
| 在全院统计患者中占比c | 47.7（220 351/461 532） | 18.4（85 012/461 532） | 33.8（156 169/461 532） |
| 在完成评分量表患者中占比d | 72.2（220 351/305 363） | 27.8（85 012/305 363） | |
注：a不规范评分指病例记录不完整、没有根据病情变化进行再评估等患者完成的评分量表；b无需评分指年龄<14岁或出入院时间<24 h的患者不需要评分量表；c全院统计患者指2020年2月1日至2022年1月31日全院461 532例患者；d完成评分量表患者指根据VTE风险评估指南需要进行评估的所有患者，包括规范评分和不规范评分患者305 363例
VTE风险评估检出DVT和PE情况及学科分布（例）
VTE风险评估检出DVT和PE情况及学科分布（例）
| 评估情况 | 例数 |
|---|---|
| 入院评估 | |
| DVT | 6 435 |
| 内科 | 2 538 |
| 外科 | 2 835 |
| 其他科 | 1 062 |
| PE | 743 |
| 住院评估 | |
| 新发DVT | 823 |
| 内科 | 295 |
| 外科 | 233 |
| 其他科 | 295 |
| 新发PE | 15 |
注：VTE为静脉血栓栓塞症；DVT为深静脉血栓形成；PE为肺动脉栓塞
DVT血栓类型分为中央型、周围型及混合型，孤立性肌间静脉血栓计入周围型血栓类［4］。本组DVT患者，中央型217例，混合型360例，周围型5 007例（其中肌间静脉血栓3 648例，72.9%）。VTE的科室分布，外科系统前5名为骨科（900例）、神经外科（441例）、血管外科（391例）、肝胆外科（105例）及口腔外科（94例）；内科系统前5名为神经内科（612例）、呼吸科（494例）、心血管内科（288例）、康复科（277例）及血液内科（254例）；其他科室排名前5名为综合ICU病房（413例）、监护后病房（295例）、脑重症病房（140例）、急诊监护室（69例）及中心监护室（65例）。
VTE风险评估Caprini评分［5］≥3分定义为中危以上患者，共138 840例。实施预防性抗凝124 194例，其中肝素类药物抗凝97 656例（78.6%），新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOAC）21 824例（17.6%），华法林4 714例（3.8%）。院内抗凝用药情况见表3。确诊PE共758例，其中住院期间新发15例，其余743例为已诊断PE收入我院（表2）。PE患者院内死亡14例，另有26例因病情较重或花费较高自动出院。
VTE院内预防及治疗用药情况[例（%）]
VTE院内预防及治疗用药情况[例（%）]
抗凝 药物 | 在院预防性抗凝a | 在院治疗性抗凝b | 出院继续抗凝c |
|---|---|---|---|
| 肝素类 | 97 656（78.6） | 5 575（86.6） | 269（11.27） |
| NOAC | 21 824（17.6） | 269（4.2） | 1 871（78.4） |
| 华法林 | 4 714（3.8） | 246（3.8） | 246（10.3） |
| 其他d | 0（0） | 345（5.3） | 0（0） |
| 合计 | 124 194（100） | 6 435（100） | 2 386（100） |
注：aVTE风险评估对Caprini评分≥3分定义为中危以上患者，给予预防性抗凝；b入院诊断为DVT者进行院内抗凝治疗；cDVT患者出院继续抗凝；d其他抗凝药包含阿加曲班、舒洛地特等；VTE为静脉血栓栓塞症；NOAC为新型口服抗凝药；DVT为深静脉血栓形成
DVT患者出院后继续抗凝2 386例（表3），其中NOAC 1 871例（78.4%），低分子肝素269例（11.3%），华法林246例（10.3%）；出院后未携带抗凝药患者4 049例；PE患者出院使用NOAC 563例（75.7%，563/744），低分子肝素89例（12.0%，89/744），华法林59例（7.9%，59/744）。
VTE患者出院两周后电话随访并填表记录，记录表包括血栓复发、临床症状、出血并发症、死亡等15项答题。对7 172例患者进行随访，有效随访并答卷6 686份（随访率93%，6 686/7 172），失访486例。问卷第六题要求有客观的影像学检查，明确有无血栓复发，获得有效问卷6 106份（91%，6 106/6 686）。问卷显示2周仍继续抗凝1 446例（23.7%，1 446/6 106），其中使用利伐沙班者1 301例（90.0%，1 301/1 446）；使用低分子肝素66例（4.5%，66/1 446）；华法林79例（5.5%，79/1 446）。华法林2周INR达标72例（91.1%，72/79）；其余4 752例未抗凝或自行停用抗凝药物（77.8%，4 752/6 106），另有488例未回答此问题（8.0%，488/6 106）。并发症调查中明确有影像学检查提示血栓复发或加重者10例（0.16%，10/6 106）；轻微出血2例（0.03%，2/6 106），分别为牙龈出血和黑便各1例；大出血事件3例（0.05%，3/6 106），分别为后腹膜血肿1例，消化道出血1例，尿血1例。出院后2周内全因死亡97例（1.59%；97/6 106），多数无法明确病死原因。
本院30年前（1992年）已经开始探索VTE临床诊疗工作，2014年根据相关指南［3，6］和本院实践经验，建立我院VTE风险评估及诊疗指南和流程。要求符合标准的住院患者全部行VTE风险评估和出血风险评估，入院 24 h内首次评估；手术患者术后 6 h内，转科患者6 h内应进行再次评估；病情变化随时评估。选择Caprini评估量表为标准评估量表并嵌入医院管理信息系统（Hospital Information System，HIS）系统强制执行。对评分为中高风险患者进行积极预防，包括由护理团队为主体的物理预防和医生团队主导的药物预防。随着制度化的发展，对于VTE检出率和诊疗效率有了明显的提高。
在实际临床工作中，仍然存在一些问题需要改进。本文统计的住院患者共461 532例；根据本院指南，24 h出入院患者、年龄小于14岁患者、临时血液透析患者无需VTE风险评估，共156 169例；另外有85 012例评估不规范，如病情变化未再次评估，或记录不完全等，未计入本研究。最终共220 351例完成规范VTE评估（占应评分人数72.2%）。
本研究VTE风险评估以Caprini评分为基础，评分≥3分为中高危，共有患者138 840例，其中高危（5~8分）和极高危（≥ 9）患者共49 751例。本院中高风险患者占正规评估患者的63.0%（138 840/220 351），高于国际上ENDORSE研究中高风险占比51.8%［7］和国内RAMP 研究的57.3%［8］。根据指南要求进行规范物理预防和/或药物预防。其中药物预防性抗凝124 194例，占中高危患者的89.5%（124 194/138 840），此数据高于ENDORSE研究的50.2%［7］和国内DissolVE-2研究的14.3%的数据［9］。其中使用的肝素类抗凝药97 656例（78.6%），NOAC 21 824例（17.6%），华法林4 714例（3.8%）。此结果同本院积极宣教VTE风险及抗凝药监测项目完备有密切关系，改变了很多医生，特别是外科医生担心抗凝后影响手术或发生出血的观念。高比例预防性抗凝需严格监控抗凝强度和避免出血风险，本院化验室在开展检测高凝血病因同时，建立以普通肝素和低分子肝素为底物，准确监测肝素类药物抗凝活性的最新抗X因子活性检测项目，其准确率远高于普通凝血四项中肝素部分凝血活酶时间检测，特别是对低分子肝素抗凝效果检测具有决定性意义［10］，因此为大量使用肝素类抗凝药预防提供安全保障，也是本院住院期间抗凝药物以肝素类药物为主的原因。
本研究共检出周围静脉血栓患者6 435例，加上同期收治的PE患者743例，如按照同期本院收治患者总数为基数，本院VTE的患病率为1.56%（7 178/461 532），明显高于翟振国团队报道国内多家医院统计0.02%的患病率（2016年数据）［11］。说明随着国家和医院不断推进VTE整体预防的理念和宣教，使各科室更加重视VTE评估，VTE的患病率高于国内外相关报道，说明本院对此工作的高度重视，也同完全正规VTE风险评估比例达到72.2%相匹配。入院后虽然对中高风险患者进行了预防措施，但仍然有823例在院内治疗期间诊断为DVT，15例诊断为PE，院内整体VTE发病率0.18%（838/461 532），低于DissolVE-2研究公布的院内整体VTE发生率0.3%的结果［9］和美国的相关数据0.3%［12］，接近英国的院内VTE整体发病率0.14% 的数据水平［13］。根据本院的经验和指南，本院对于VTE风险评估中高风险患者采用更为积极的药物预防，有效降低了院内VTE发病率，结果接近国际最领先水平。因此完整而有效的预防措施和正确的诊疗策略对VTE预防有积极的影响。
诊断的DVT中，内外科占比（39.44%和44.06%）改变了以往认为主要VTE发生在外科的认识［14］。在外科系统中，骨科、神经外科和肝胆外科尤其高风险；内科系统中神经内科、呼吸科、心血管内科、康复科、血液内科是高风险科室；重症ICU病房由于收治患者的病情危重都是高风险区域，也得到极大重视。在这些科室的重点监测和巡查能够有效降低院内整体VTE发病率，有利于快速康复和减少平均住院日，节省宝贵的医疗资源［10］。而在充分评估并进行预防性抗凝情况下，仍有823例新发DVT，原因在于病情变化较快，临床评估没跟上，也有抗凝不足或抗凝后监测不充分造成的。其中外科295例，内科233例，ICU 295例。虽然看起来三类学科新发DVT人数相近，显然按照诊疗人数比较，重症ICU发生血栓的概率更高，这与ICU患者病情更为危重密切相关［7］，因此本院严格要求在外科术后、内科和ICU疾病发生变化后要重新进行VTE风险评估，在充分评估出血风险的情况下，如需要应强化抗凝治疗。
在所有DVT患者中，确诊下肢DVT 5 584例（86.8%，5 584/6 435），其中主要为周围型DVT（89.7%，5 007/5 584）。周围型DVT中，包括肌间静脉血栓3 648例（72.9%，），腘静脉以远的静脉血栓1 359例（27.1%）；理论上更容易发生PE的中央型和混合型DVT仅577例（10.3%，577/5 584）。对于肌间静脉血栓的治疗存在争议［4］，在VTE评估中大量应用超声检查使得很多无症状的肌间静脉血栓被诊断，而维持肢体活动能力和积极观察肢体体征，可以避免过度使用抗凝药，因此在早期部分肌间静脉血栓形成患者应用抗凝药，术后或随治疗发展，并未发现肌间静脉血栓有蔓延的趋势，就立即停用抗凝药物。而适度的压力治疗和早期康复理念的推广很大程度上避免了血栓的蔓延，这也是本院出院病例中有大量患者未抗凝的重要原因。当然，出院未开抗凝药并不是所有血栓患者治疗的合理选择，同样存在由于为了降低科室成本而将患者推荐到血管外科门诊继续抗凝治疗的情况，由于后期抗凝不属于住院患者的范畴，此研究并未进行统计和讨论。
由于血栓意外脱落造成PE，发生低风险死亡的事件是国家公立医院考核的重要指标之一。因此对于PE的预防和治疗也是临床重要工作。本研究758例诊断PE，院内PE死亡14例（死亡率为1.8%），低于翟振国团队报道VTE院内死亡率2.1%和PE院内死亡率3.9%（2016年数据）［11］，与不断强化对PE的重视，早期抗凝治疗及诊疗技术发展有密切关系。
本研究在超过46万患者的队列研究基础上，进行出院2周后问卷随访，发出问卷7 172份，收回有效问卷6 686份，是国内外单中心获得的最大队列研究和随访数据。随访问卷设计了15道题目，既包含患者主观感受，也包含客观检查的资料。但仅有23.7%的患者出院2周仍坚持抗凝治疗的结果是完全达不到指南治疗标准的。可能的解释原因包括：在院内得到良好的治疗症状缓解，患者自认为疾病痊愈自行停药；也包括医生宣教不够，使患者并没有正确理解坚持抗凝的必要性；还有就是由于过于强调控制科室成本，减少或避免出院带药，而把患者推荐到门诊的情况。随访显示71%患者由于缺乏对疾病的了解，出院后身体并未康复或交通不便利并未按照出院医嘱到血管外科门诊诊疗，推测可能也未执行指南要求的初始抗凝应不少于3~6个月的要求。本组患者中虽然未规律抗凝的患者中只有10例（0.16%）发生了血栓复发或明显加重的情况，这些患者都有客观的影像学检查。但由于随访是在出院后2周进行，后期数据并不掌握，应进一步明确血栓后期复发情况
问卷调查同时关注了抗凝并发症的情况，无论使用何种抗凝，出血事件发生率为0.08%，轻微出血事件仅2例（0.03%）；大出血事件3例（0.05%），说明抗凝的安全性和医务人员对抗凝的尺度把握。但令人遗憾的是，出院2周内全因死亡97例（1.53%），由于无法明确确切病因，无法给出更多信息。
综上所述，本研究统计了本院2年46万余例住院患者的资料，根据国际指南和本院的VTE风险评估流程，对超过72%的患者完成了规范的Caprini系统评分，通过风险评估和筛查，诊断VTE患者7千余例，患病率明显高于其他一些相关报道，说明本院对于VTE的重视程度较高，有利于防止不知情情况下发生低风险死亡事件。对于评估发现的13万余例中高风险患者采取了积极的物理和药物预防措施，其中12.4万余例患者接受了各种预防性抗凝治疗，然而仍然有823例诊断为DVT，15例发生PE，说明对于部分患者的抗凝治疗不足，没有能根据病情变化及时给予最合理的有效抗凝，虽然本中心有包括对低分子肝素用药活性的检测能力，但非连续监测并不能杜绝血栓的蔓延。本研究特有的对VTE患者出院2周后随访，引发思考，超过70%的患者因为各种原因并未坚持抗凝治疗，既包括在院内有效治疗后效果明显缓解，患者自认为疾病治愈的原因，更在于医护对于患者教育和指导的缺失，还有为了压缩科室成本，将患者推向门诊继续治疗的现象。尚让人安慰的是，在这近5千例放弃抗凝治疗的患者中仅有10例（0.16%）明确了血栓的复发或加重，这并不除外其他患者因为症状不严重未进一步诊疗的情况。虽然对于PE的各种抗凝、减容、体外膜肺氧合支持等技术的快速发展，院内死亡仍有14例（0.18%），特别是在随访期间2周内全因死亡人数97例中，不得不怀疑仍然有一定数量患者因为缺乏连续抗凝或抗凝不足造成死亡。因此通过本院真实世界的调研中发现我国大众医学教育的缺失、分级诊疗层次不明及社会保险不足的问题，亟待解决。
虽然看起来本研究的资料数量不少，根据医院的严格规定大部分患者都进行了风险评估，但仍有8万余患者评估不到位，是预防低风险死亡事件的漏洞，即使在完成预防的患者中，用药合理性和监测时间、强度有待进一步提高，而缺乏更为合理的大数据链接，造成治疗并未依照指南执行。如果不考虑药物质量的影响，如何平衡过度抗凝和放弃抗凝的机制还没有建立起来，还需要更确切的风险评估和出血风险评估的精准预测。本研究也是随访性研究，并不能提前警示风险和问题的发展，需要今后多中心、大规模、有组织的流调和更个体化相协调的诊疗措施。
陈兵, 朱永斌, 何源, 等. “静脉血栓栓塞症”单中心真实世界临床诊疗实践分析研究[J]. 中华血管外科杂志, 2023, 8(2): 178-182. DOI: 10.3760/cma.j.cn101411-20230314-00023.
所有作者均声明不存在利益冲突
