探讨子宫内膜异位症(EMS)不孕患者助孕策略的选择,卵巢子宫内膜异位囊肿保守治疗的风险及取卵术后并发盆腔脓肿的风险与预防。
分析1例通过卵巢子宫内膜异位囊肿取卵术后并发盆腔脓肿和肠梗阻病例并文献复习。
EMS不孕患者取卵后并发盆腔脓肿、盆腹腔粘连及部分小肠梗阻保守治疗失败后行手术治疗。
EMS不孕应综合年龄、卵巢功能、疾病严重程度及男方因素等选择最佳的助孕策略。为预防EMS取卵后感染的发生,在取卵术前要进行更彻底的阴道准备,术中规范操作避免反复穿刺阴道壁,同时避免穿刺巧克力囊肿,术后广谱抗生素预防感染。对于已合并盆腔感染患者,考虑将胚胎冷冻后择期移植。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
子宫内膜异位症(endometriosis, EMS)是指子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫腔以外的部位生长,受甾体类激素影响出现周期性的增生和分泌期改变,形成粘连性损伤并影响正常生理功能的一种疾病。EMS分为卵巢型、腹膜型及深部浸润型,其中卵巢子宫内膜异位囊肿是最常见的类型,又称卵巢"巧克力囊肿" 。35%~50%的不孕症患者合并EMS[1],目前对于这类不孕症的治疗方式主要包括手术治疗和辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART),其中体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)因其相对较高的成功率备受关注。然而,子宫内膜异位囊肿内陈旧性积血为细菌生长提供良好的培养基,取卵操作又会促进感染的播散,所以子宫内膜异位囊肿患者取卵会导致盆腔感染风险增加。已有多例EMS取卵后并发盆腔脓肿的病例报道[2,3,4,5,6,7,8]。本文报道1例高龄EMS不孕患者取卵后并发盆腔脓肿、盆腹腔粘连及部分小肠梗阻保守治疗失败后行手术治疗的病例。
患者,女, 45岁,继发不孕10年。2007年自然妊娠后孕7月早产,新生儿死亡,之后未避孕一直未孕。患者平素月经规则,无痛经,基础卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)7.47 IU/L,黄体生成素(luteinizing hormone, LH) 5.29 IU/L,雌二醇(estradiol, E2) 27 pg/mL,抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH) 1.75 ng/mL。2015年子宫双侧附件B超:子宫肌瘤24 mm×26 mm×29 mm,子宫腺肌病,左附件区囊性占位34 mm×53 mm×54 mm。男方精液浓度: 217×106/mL, a+b级占16%,既往梅毒史, TRUST 1∶2阳性,皮肤科会诊可以妊娠,女方梅毒检测阴性。2014年10月在我院行第1周期IVF,超短方案,获卵7枚,补卵胞质内单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)5枚, 2原核(PN)4枚,新鲜胚胎移植2枚(8C3+8C3)失败,冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer, FET)2枚(9C3+8C3)。2015年3月降调节+替代周期,拟行FET,因冻融胚胎复苏失败取消移植。2016年3月因"继发不孕,子宫腺肌病合并子宫肌瘤,左卵巢子宫内膜异位囊肿,高龄,男方弱精子症, ICSI-ET第1周期失败"行第2周期ICSI,减量短方案, hCG注射日E2 2 779 pg/mL,右侧卵泡: 23 mm×23 mm, 21 mm×20 mm, 17 mm×16 mm, 14 mm×13 mm;左侧卵泡: 20 mm×20 mm, 16 mm×16 mm, 15 mm×14 mm,左卵巢内低回声28 mm×27 mm。取卵日获卵7枚,因EMS行全部胚胎冷冻,冻胚2枚(9C3+8C3)。取卵术后当天无明显主诉。
取卵术后40余日,患者因突发下腹剧痛,伴恶心、呕吐、冷汗、无力、面色苍白就诊。查体:体温37 ℃,生命体征平稳。精神差,面黄,下腹轻度膨隆,皮肤轻度烫伤,范围约9 cm×15 cm,部分破溃,全腹压痛伴轻度肌卫,无反跳痛,未及明显包块。查尿hCG(-);血常规示:白细胞计数(WBC) 17.89×109/L,中性粒细胞(N) 94.1%; B超示:子宫肌瘤19 mm×21 mm×20 mm,宫颈纳氏囊肿,左附件区混合性占位74 mm×50 mm×78 mm,内膜异位囊肿可能,腹腔积液深72 mm。追问病史,近1个月因取卵术后腹胀及下腹隐痛行"艾灸+中医"治疗, 2 d未解便,胃纳差,尿量少,夜眠欠佳。拟"腹痛待查,左卵巢子宫内膜异位囊肿伴感染?肠梗阻? IVF取卵后"予急诊收住本院留观。入院行后穹窿穿刺术,抽出脓性液体约1 mL。予信立威(深圳信立泰药业股份有限公司)+可乐必妥[第一三共制药(北京)有限公司]+甲硝唑(四川科伦药业股份有限公司)三联治疗+速碧林[葛兰素史克(天津)有限公司]4 100 IU。治疗4 d复查CT示:左侧附件区占位,腹盆腔弥漫渗出积液,不全小肠梗阻,左肾结石,后腹膜多发淋巴结影,扫及两下肺炎症,右侧胸腔积液伴右下肺轻度膨胀不全改变,左下胸膜反应。妇科B超:子宫肌瘤(37 mm×38 mm×36 mm);左附件区囊性占位(81 mm×93 mm×118 mm,内有分隔,内部分回声增强,内成团状等回声,囊壁见有血流信号显示);宫颈纳氏囊肿;盆腔囊性结构(子宫上方弱回声区60 mm×41 mm×95 mm,内部分呈网状分隔)。
本院妇科急诊抗炎治疗15 d,患者症状无改善,盆腔包块较前增大,遂于次日行"腹腔镜探查+复杂盆腹腔粘连分解+开腹部分小肠肠段切除吻合+脓腔清创引流手术"治疗。术中见骨盆完全封闭,小肠结肠网膜均致密粘连成团块,与前腹膜及双侧腹膜完全紧贴,请普外科上台会诊,术中B超定位提示盆腔囊性占位2处,分别位于子宫前方及子宫左后方,各最大径线约10 cm,子宫后方与肠管粘连密切,难以腹腔镜操作,故中转开腹,开腹后见其中两段小肠肠管已形成后方脓腔腔壁,包绕整个脓壁,肠腔肠管丧失柔软性,僵硬且表面呈蓝紫色,综合目前病情,外科台上会诊予部分小肠部分肠管切除吻合术,切除两段脓肿侵犯的僵硬小肠段各15 cm左右,侧侧吻合。两处脓腔清创引流并盆腔分离粘连后,尚可见子宫及双附件轮廓。术后病理诊断:"部分小肠"肠管迂曲粘连,镜下黏膜慢性炎,伴浆膜面较多炎症细胞浸润,纤维组织增生,肉芽组织形成;"部分脓肿壁"纤维组织见较多炎症细胞浸润,伴炎性渗出坏死物。术后予抗炎补液对症支持治疗,患者病情好转,术后13 d予以出院。
EMS合并不孕症患者要对其生育能力、病情严重程度及其他不孕因素进行评估后作出临床决策,由于还没有随机对照试验(RCT)比较和评估内镜手术和ART等不同治疗方法的有效性,所以临床决策仍存在争议。药物治疗不能增加患者的妊娠机会,对有生育要求的EMS合并不孕患者不推荐单独或在术后使用药物预防复发。腹腔镜检查和病理活检是EMS诊断金标准,腹腔镜手术为一线治疗方案。然而对于轻中度EMS,腹腔镜检查和手术并不能增加妊娠率,且手术会降低卵巢储备功能。有观察性实验显示[9],对于中重度EMS无其他不孕因素患者,手术治疗可增加妊娠率,但目前无RCT试验证实。对于手术后尝试6个月自然妊娠未孕且无复发者,应促排卵联合宫腔内人工授精(intrauterine insemination, IUI)治疗; IUI失败或者EMS复发者则行IVF治疗,不推荐二次手术。姬萌霞等[10]回顾性分析了IVF-ET第1周期治疗的305例患者,发现子宫内膜异位囊肿患者IVF结局不良,手术剥除子宫内膜异位囊肿并不能改善IVF结局,反而降低了卵巢反应性。目前无循证医学证据支持在IVF术前行EMS囊肿剔除术可改善IVF妊娠结局,除非有严重盆腔痛、输卵管积水或者卵巢子宫内膜异位囊肿直径≥5 cm等情况[9]。在考虑年龄因素情况下,对于<35岁的轻中度EMS,考虑期待疗法或促排卵联合IUI; >35岁或者卵巢储备功能下降的患者,考虑促排卵联合IUI或IVF;保守手术失败或者年龄超过35岁,应积极IVF助孕;在考虑男方因素及女方输卵管功能评估后,对于自然妊娠机会较低的也应行IVF/ICSI助孕[11,12]。对重度EMS及复发者, IVF前予促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa)3~6个月降调节可增加妊娠率[13,14]。
本例中女方高龄(45岁),继发不孕,就诊前左附件区囊性占位34 mm×53 mm×54 mm,男方弱精子症,精液浓度: 217×106/mL, a+b: 16%。综合考虑女方年龄和男方因素,予以IVF助孕较为合适。
卵巢子宫内膜异位囊肿保守治疗包括期待疗法和药物治疗。对于病变小、症状轻的患者可定期随访不作处理。药物治疗包括孕激素疗法、口服避孕药、丹那唑、GnRHa、芳香化酶抑制剂等,一定程度上可以缓解疼痛、减小囊肿体积,但对于改善不孕症状没有益处[9]。卵巢子宫内膜异位囊肿首选手术治疗,包括穿刺抽吸和腹腔镜剥除。应用彩色多普勒超声引导下经阴道穿刺抽吸联合无水乙醇介入治疗子宫内膜异位囊肿,具有安全性高、创伤小、费用低、可重复等优点,可作为手术治疗后复发患者的首选治疗。单房,直径3~5 cm的子宫内膜异位囊肿治疗效果最好;直径超过7 cm或囊肿位置过深或靠近腹壁,不宜行阴道穿刺[15]。但最新一篇综述称穿刺抽吸子宫内膜异位囊肿因较高的复发率及术后感染、粘连等并发症,并不推荐用于子宫内膜异位囊肿的治疗[16]。腹腔镜手术可能损伤卵巢储备功能,对于不孕伴子宫内膜异位囊肿的妇女临床指南建议平均直径小于4 cm的子宫内膜异位囊肿可保守处理,先行IVF助孕[17]。然而, Somigliana等[18]观察到IVF前子宫内膜异位囊肿保守治疗可能产生以下危害:影响卵巢反应、卵巢储备降低、IVF操作困难、子宫内膜异位囊肿破裂、损伤邻近器官、子宫内膜异位囊肿感染、卵泡液污染、EMS进展、妊娠并发症、后期癌变风险等。子宫内膜异位囊肿感染形成脓肿后一般需要手术治疗,但子宫内膜异位囊肿感染的发生率很低(0.6%),远远低于手术后卵巢储备降低的发生率(13%~15%);产科并发症可以在早期诊断予以避免;癌症发生是一个长期的过程,推迟手术几个月或几年不会明显增加EMS患者癌变风险,可在IVF周期结束或生育之后行手术治疗,从而避免晚期癌变的发生。综上,子宫内膜异位囊肿保守治疗的风险并不能支持无症状且体积较小的子宫内膜异位囊肿患者IVF前行系统手术治疗。
本例患者为小于4 cm的单侧子宫内膜异位囊肿,且因高龄因素本身卵巢储备功能已下降,故不建议IVF前行手术治疗。
ART中常规的经阴道穿刺取卵虽安全有效但仍有并发症发生,包括误穿到血管、肠穿孔、阴道穹窿穿刺出血以及盆腔感染。其中盆腔炎症性疾病(pelvic inflammatory disease, PID)及盆腔脓肿的发生率较低(0.2%~0.5%),但仍有多例EMS取卵后并发盆腔脓肿的病例报道[2,3,4,5,6,7,8],患者多在取卵后的22~44 d发生盆腔脓肿,部分患者附件切除。取卵后并发盆腔炎性疾病的病原体多为阴道细菌及厌氧菌。取卵3周后并发盆腔脓肿提示子宫内膜异位囊肿陈旧性出血为细菌缓慢生长提供了良好的培养基[8]。常规取卵手术后预防性抗生素的应用可避免经阴道细菌的种植感染,但子宫内膜异位囊肿由于假包膜和陈旧性出血的保护,预防性抗生素难以控制子宫内膜异位囊肿内阴道细菌的种植感染,所以取卵术中应避免穿刺子宫内膜异位囊肿。对于没有并发子宫内膜异位囊肿的EMS患者,由于EMS会导致免疫系统功能降低,从而也增加了盆腔感染的发生风险。有研究显示[3],取卵后并发盆腔炎性疾病会通过分泌前列腺素、儿茶酚胺、皮质醇以及发热等炎症反应影响胚胎发育从而降低妊娠成功率,对于合并盆腔感染可考虑将胚胎冷冻后择期移植。
本例患者高龄不孕伴左侧卵巢内膜异位囊肿,第2次取卵后并发盆腔脓肿。患者盆腔感染较重,住院后多联+广谱抗生素(信立威+可乐必妥+甲硝唑三联治疗+速碧林4 100 IU)治疗无效。手术见盆腔广泛粘连,累及小肠、结肠网膜,部分小肠有蓝紫色EMS病灶并形成脓腔壁,造成部分小肠梗阻,后外科会诊开腹行"部分小肠切除后吻合" 。男方梅毒快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)阳性,考虑取卵术后有不洁性生活史可能。患者取卵后因腹部隐痛行艾灸治疗一月余,艾灸治疗其机制与局部火的温热刺激有关,这种温热刺激使局部的皮肤组织代谢能力加强,促进炎症、粘连、渗出物、血肿等病理产物消散吸收,但对于化脓性感染、急腹症等急性病,艾灸的促血液循环作用可能会促进感染脓肿播散,应避免使用。此外,本例患者由于皮肤艾灸后腹部皮肤轻度烫伤,延缓了手术治疗时机,可能导致了疾病进展。
盆腔脓肿属于盆腔炎性疾病较为严重的一种,如能早期发现并诊断盆腔炎性疾病及时予以治疗可避免感染扩散及手术治疗。2014年PID临床指南指出在PID诊断最低标准即出现下腹痛、宫颈举痛、子宫压痛或附件区压痛并排除其他引起下腹痛的原因;大多数PID患者有子宫颈脓性分泌物或阴道分泌物镜检有白细胞增多;患者多有发热,体温大于38.3 ℃;若有腹膜炎可出现恶心呕吐、腹胀腹泻等消化道症状。诊断后及时治疗,主要为广谱抗生素以及联合用药[19]。
为预防EMS取卵后并发盆腔脓肿,术前严格阴道消毒+生理盐水冲洗可能降低经阴道穿刺导致的细菌在盆腔的种植感染。传统意义上认为阴道消毒液如碘伏具有胚胎毒性,不用于取卵术前的阴道准备,通常用生理盐水阴道灌洗作为常规处理。但Tsai等[20]观察到取卵前用30 mL碘伏浸泡的棉球清洗和消毒外阴和阴道,紧接着用约2 000 mL生理盐水彻底灌洗阴道比单纯用生理盐水灌洗更能有效预防感染,不影响IVF治疗结局。2014年的一项队列研究也证实了应用碘伏消毒和生理盐水灌洗做阴道准备是安全而有效的预防取卵后盆腔感染的方法[21]。术中避免多次阴道穿刺进针,减少反复进针所带来阴道病菌盆腔种植感染的风险。Somigliana等[18]观察到穿刺子宫内膜异位囊肿可能是术后盆腔感染发生的原因,建议除非十分必要否则尽量避免穿刺子宫内膜异位囊肿。术后单一头孢类抗生素预防感染可能无效,需使用广谱抗生素和/或更长期的抗生素。目前没有标准的经阴道取卵术预防性抗生素的应用方案, Weinreb等[22]回顾性研究取卵术中预防性静脉注射2 g头孢西丁或青霉素过敏的注射900 mg克林霉素可将感染风险降到最低。Egbase等[23]观察到在胚胎移植前48 h静脉注射2 g头孢曲松钠+1 g甲硝唑可以减少移植操作导致的细菌种植,也证明取卵时预防性应用抗生素的必要性。
综上, EMS不孕应综合年龄、卵巢功能、疾病严重程度及男方因素等选择最佳的助孕策略。为预防EMS取卵后感染的发生,在取卵术前要进行更彻底的阴道准备,术中规范操作避免反复穿刺阴道壁,同时避免穿刺子宫内膜异位囊肿,术后广谱抗生素预防感染。对于已合并盆腔感染患者,考虑将胚胎冷冻后择期移植。
