探讨了接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术的卵巢高反应患者使用拮抗剂方案的安全性。
共分析3例卵巢高反应者，均使用拮抗剂方案行超促排卵，观察患者是否发生中-重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)。
3例患者中有2例未发生OHSS，1例发生重度OHSS。
在卵巢高反应患者中，应用拮抗剂方案并不能完全避免OHSS的发生。为了有效避免中-重度OHSS的发生，应该制定合适的Gn起始剂量，选择恰当的诱发排卵的药物和剂量。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是促排卵过程中的严重并发症，重度OHSS可能危及生命。对于卵巢高反应患者，特别是多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者，预防OHSS的发生尤为关键。对于此类患者，拮抗剂方案相对于激动剂长方案有明显的优势：募集卵泡相对减少，治疗周期短，用药少。此外，拮抗剂方案可使用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)扳机，与传统的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)扳机相比，显著降低了中-重度OHSS的发生率(<2%)[1]，并能够增加成熟卵子数[2,3]。既往的一项Meta分析结果提示：拮抗剂方案可获得与长方案相似的临床妊娠率，但重度OHSS发生率显著降低[4]。欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)建议为了预防OHSS高风险，对于年龄<35岁和OHSS高风险的患者，应避免使用GnRH-a长方案促排卵，推荐使用拮抗剂方案，减少促性腺激素(gonadotropin，Gn)的用量，缩短Gn使用时间，减少最后触发的hCG用量或用GnRH-a代替hCG诱发排卵并行全部胚胎冷冻。
但是，拮抗剂方案是完全安全的吗？能完全预防OHSS吗？为探讨拮抗剂方案的安全性，现结合本中心的3例患者进行分析。
女，30岁，原发性不孕2年，平素月经不规则，周期为2~3个月。行子宫输卵管碘油造影(hysterosalpingography，HSG)提示：双侧输卵管伞端粘连梗阻；B超提示：双侧卵巢多囊样改变，基础窦卵泡数(AFC)双侧达28个，抗苗勒管激素(AMH)=14.912mg/L，基础激素水平：卵泡刺激素(FSH)=6.90 IU/L，黄体生成素(LH)=9.12 IU/L，雌二醇(E2)=92.87 ng/L，体质量指数(BMI)=16.02 kg/m2。男方精液检查结果提示：基本正常。
为了预防OHSS发生，采用拮抗剂方案，月经第2日给予重组促卵泡素b注射液(普丽康，美国默沙东制药)100 IU启动，使用4 d后加用醋酸加尼瑞克(欧加利，美国默沙东制药)0.5 mg/d，Gn使用总时间为7 d，总量为700 IU。扳机日B超提示：平均直径>14 mm的卵泡共11个，E2为3 180 ng/L，以hCG 6 000 IU扳机，36 h后取卵，共获卵13枚，行囊胚培养，共培养出5枚囊胚，新鲜周期移植1枚4AA囊胚，剩余4枚囊胚行冷冻保存。患者获单胎妊娠，现已足月阴道产一活男婴。
女，28岁，原发性不孕4年，平素月经规则，行HSG提示：双侧输卵管阻塞。B超提示：双侧AFC共15个，AMH=11.988mg/L，基础激素水平：FSH=4.41 IU/L，LH=4.77 IU/L，E2=14.80 ng/L，BMI=19.11 kg/m2。男方精液检查未见明显异常。
为预防OHSS，采用拮抗剂方案。月经第2日普丽康100 IU启动，使用4 d后开始加用加尼瑞克0.25 mg/d，Gn使用7 d时因B超提示双侧卵巢内直径>14 mm的卵泡数目达到19个，E2=3 758 ng/L，此时普丽康减量为50 IU/d，继续使用2 d后给予醋酸曲普瑞林(达必佳，德国辉凌制药)0.2 mg扳机。扳机日B超提示：双侧卵巢内直径>14 mm的卵泡数目达到21个，E2为8 336 ng/L。36 h后取卵，共获卵33枚。授精后获第3日胚胎4枚，囊胚9枚，行全部胚胎冷冻。5个月后行FET，移植1枚评分为4AB的囊胚，成功妊娠，目前继续妊娠中。
女，26岁，继发性不孕4年，平素月经不规则，周期为3~6个月，因诊断为"多囊卵巢综合征"而曾于2016年行促排卵治疗6个周期以及人工授精治疗3个周期，均未孕。本次B超提示：双侧卵巢多囊样改变，基础AFC双侧达30个，AMH=32.78mg/L，基础激素水平：FSH=5.69 IU/L，LH=15.84 IU/L，E2=102.3 ng/L，BMI=18.03 kg/m2。男方精液检查结果提示：基本正常。
为了预防OHSS发生，采用拮抗剂方案，月经第2日普丽康150 IU启动，使用4 d后加用加尼瑞克0.5 mg/d，Gn使用总时间为7 d，总量为975 IU。扳机日B超提示：平均直径>14 mm的卵泡共24个，E2为6 508 ng/L，以醋酸曲普瑞林(达菲林，法国博福-益普生制药)0.1 mg +人绒毛膜促性腺激素(hCG，中国丽珠制药) 2 000 IU双扳机，36h后取卵，获卵40枚，授精后获2枚第3日胚胎，18枚囊胚，全部胚胎行冷冻保存。
取卵3 d后患者出现腹胀、少尿等症状，B超提示：右侧卵巢大小为73 mm×51 mm，左侧卵巢大小为62 mm×59 mm，腹水最大深度为75 mm。血常规结果提示：白细胞(WBC)=9.46×109/L，红细胞压积(HCT)=40.9%，肝肾功能未见明显异常。考虑为中度OHSS，给予阿司匹林肠溶片(拜阿司匹灵，德国拜耳制药)100 mg每日口服，嘱高蛋白饮食，禁剧烈运动。7 d后患者腹胀，尿少等症状明显改善，B超提示：右侧卵巢大小为51 mm×43 mm，左侧卵巢大小为42 mm×39 mm，腹水最大深度为21 mm。
取卵3个月后启动冷冻胚胎移植，激素替代处理内膜，移植2个囊胚(评分为4AA，4BA)，获得双胎妊娠，目前继续妊娠中。
本研究中的病例1因考虑患者为PCOS患者，卵巢储备功能好，因此给予Gn 100 IU启动，使用hCG扳机，获卵13枚，没有发生OHSS，患者行新鲜周期移植后获得单胎妊娠；病例2患者同样给予Gn 100 IU启动，但因患者卵巢对Gn反应特别好，最终hCG注射日时E2高达8 336 ng/L，为了预防OHSS的发生以达必佳0.2 mg扳机，共获卵33枚，行全部胚胎冷冻，患者未发生OHSS。因拮抗剂方案可以使用GnRH-a扳机，所以这一优势特点使得有OHSS高风险的患者能成功化解风险，降低OHSS的发生率；而病例3中，由于没有很好地意识到OHSS高风险的存在，启动剂量过高，为150 IU，hCG注射日时E2高达6 508 ng/L，以达菲林0.1 mg + hCG 2 000 IU双扳机，未能避免OHSS的发生。
有研究表明[5]：在拮抗剂方案中，GnRH-a联合低剂量hCG(1 000~2 500 IU)共同诱发排卵(双扳机)，既能降低中-重度OHSS发生率，又可以改善新鲜周期的临床妊娠率。但从3个病例中我们可以看出，拮抗剂方案并不能完全避免OHSS的发生，过高的Gn启动剂量仍然可以导致多卵泡发育，潜在的OHSS风险不可避免。如病例3中的患者，此患者诊断为PCOS，但BMI为18.03 kg/m2，考虑患者体型偏瘦且为高反应患者，如果在促排卵过程中能够根据卵巢的反应情况及时减少Gn用量，而且使用GnRH-a扳机而非双扳机，可能可避免OHSS的发生。虽然拮抗剂方案联合双扳机或者GnRH-a扳机可以有效预防OHSS的发生[6]，但是并不是绝对安全的。在卵巢高反应患者中仍然要根据患者卵巢储备情况以及BMI等选择合适的启动剂量，而后在监测过程中根据卵泡发育情况酌情减少Gn用量，在E2水平高时使用GnRH-a扳机，然后实行全部胚胎冷冻才能更好地预防OHSS[7]。本中心的经验是：当E2水平>5 000ng/L时，选择GnRH-a扳机，当E2水平为3 500~5 000 ng/L时，可以考虑以达菲林0.1 mg + hCG 2 000 IU双扳机，如果E2水平<3 500 pg/mL时，可以使用hCG或者艾泽扳机。但是，如果启动剂量过高，仅仅希望通过双扳机或者GnRH-a扳机预防OHSS是远远不够的，仍有OHSS发生的可能。在控制性超促排卵之前，对于卵巢高反应患者制定合适的促排卵方案和恰当的Gn启动剂量是降低OHSS发生的关键。
在卵巢高反应患者中，虽然应用拮抗剂方案可以显著降低OHSS的发生率，但不能完全避免OHSS的发生。对于卵巢高反应患者，制定合适的Gn起始剂量，选择恰当的诱发排卵药物和剂量，才能有效地避免中-重度OHSS的发生[8]。
