探讨超声引导下穿刺取卵术（transvaginal oocyte retrieval，TVOR）后卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）合并卵巢出血的鉴别诊断、高危因素及治疗体会。
回顾性分析2018年9月至2019年9月期间郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院收治的取卵术后OHSS合并卵巢出血2例患者资料并进行文献复习。
取卵术后OHSS合并卵巢出血2例均为多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者，表现为红细胞计数及血红蛋白含量下降、D-二聚体及纤维蛋白（原）降解物（fibrinogen degradation product，FDP）升高、心率加快、卵巢增大、超声提示盆腔无回声区及混合性包块。1例保守治疗，1例手术治疗。
OHSS重在预防，取卵术后动态评估血常规可尽早发现卵巢出血，同时机体产生保护性反应导致D-二聚体及FDP在OHSS病理生理基础上进一步升高，需密切监测预防血栓形成。OHSS合并卵巢出血手术难度大且术后存在卵巢穿刺点活动性出血可能。
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控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是指在可控制的范围内刺激多个卵泡发育和成熟，常见并发症包括卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）、出血、多胎妊娠，其中OHSS最为常见且危险。OHSS由外源性或内源性促性腺激素（gonadotropin，Gn）所致，表现为卵巢增大、腹痛腹胀、胸腹腔积液、少尿无尿等［1］。取卵术后OHSS与卵巢出血容易混淆也可同时发生，OHSS合并出血发生率低但严重时导致失血性休克、血栓形成，危及生命安全。现将本中心2例取卵术后OHSS合并卵巢出血病例诊治体会与相关文献进行总结报道，讨论其鉴别诊断、高危因素及治疗体会，以提高卵巢出血发现率、降低血栓形成风险，增加辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）安全性。
病例1，女，33岁，以“结婚10年，未避孕未孕10年”为主诉来院就诊，12岁初潮，3~7 d/30~40 d，体质量指数（body mass index，BMI）16.8 kg/m2， 抗苗勒管激素 （anti-Müllerian hormone，AMH） 10.2 μg/L，基础卵泡刺激素 （basal follicle-stimulating hormone， bFSH）7.0 IU/L，基础黄体生成素 （basal luteinizing hormone， bLH）12.0 IU/L，术前红细胞计数3.4×1012/L，血红蛋白含量125.0 g/L，D-二聚体0.1 mg/L，纤维蛋白（原）降解物（fibrinogen degradation products， FDP）3.4 mg/L。诊断：①原发不孕；②多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）。拟行卵胞质内单精子注射-胚胎移植（intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer， ICSI-ET）助孕，采用卵泡期长效长方案，肌内注射Gn （果纳芬，德国默克雪兰诺）13 d，Gn总量1 462.5 IU，B超提示卵泡直径及血清激素水平达扳机要求（表1），给予重组人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG，艾泽，德国默克雪兰诺）250 μg皮下注射、hCG（珠海丽珠医药）2000 IU肌内注射，扳机后37 h行超声引导下穿刺取卵术（transvaginal oocyte retrieval，TVOR），获卵28枚。术后口服头孢丙烯（江苏扬子江药业）0.5 g/次，qd，抗感染，口服地屈孕酮（荷兰Abbott Healthcare Products B.V.）10 mg/次，bid，黄体支持，静脉输注羟乙基淀粉（南京正大天晴制药）500 mL/次，qd，扩容及纠正电解质紊乱等药物应用治疗，嘱患者每日摄入液体2~3 L、适当高盐高蛋白饮食，避免剧烈活动防止卵巢蒂扭转。取卵术后10 h自述腹胀腹痛、头晕恶心。查体心率107次/min，血压88/50 mmHg，面色、眼睑苍白，腹部膨隆，腹肌紧张，压痛及反跳痛明显；动态监测血常规红细胞计数由3.34×1012/L 降至3.04×1012/L，血红蛋白含量由125 g/L 降至100 g/L（图1），红细胞压积0.20 L/L；白蛋白29.9 g/L；急查B超示：左侧卵巢大小约130 mm×50 mm，右侧卵巢大小约110 mm×41 mm，紧邻左卵巢可及一大小约80 mm×70 mm混合回声，下腹腔肠间隙可见深约50 mm不规则液性暗区。考虑取卵术后OHSS合并卵巢出血，于取卵术后31 h全麻下行腹腔镜下双侧卵巢修补术。术中见盆腹腔大量积血覆盖肠管，肠管粘连于盆腔；双侧卵巢水肿增大，呈紫红色、多囊样改变，表面凹凸不平，组织糙脆，可见多处破裂口渗血不止（图2）；子宫、双侧输卵管未见明显异常。吸引器清出积血及陈旧积血块约2000 mL，2-0可吸收线间断缝合卵巢恢复正常形态。查视无活动性出血，放置止血棉于卵巢缝合面，留取部分卵巢组织标本常规送检，留置腹腔引流管。术后15 h因再次心率增快（波动在103~112次/min），红细胞计数2.56×1012/L，血红蛋白83 g/L（图1A），疑腹腔内活动性内出血，给予静脉输注悬浮红细胞2 IU、新鲜冰冻血浆400 mL及补液、头孢丙烯（0.5 g/次，qd×3 d）预防感染等对症治疗，密切观测生命体征。术后第2日，患者贫血情况较前明显好转，D-二聚体、FDP由取卵术前0.1 mg/L、3.4 mg/L上升至2.52 mg/L、29.43 mg/L（图1B），给予低分子肝素（齐征，中国齐鲁制药）皮下注射预防血栓形成。术后第3日D-二聚体、FDP迅速下降（图1B）。术后病理示双侧黄体组织伴出血，住院17 d待盆腔彩色超声复查未见异常、病情稳定后出院。
2例病案临床资料汇总
2例病案临床资料汇总
| 项目 | 病例1 | 病例2 |
|---|---|---|
| 年龄（岁） | 33 | 22 |
| 是否PCOS | 是 | 是 |
| BMI （kg/m²） | 16.8 | 21.6 |
| AMH （μg/L） | 10.2 | 3.7 |
| bFSH （IU/L） | 7 | 7.4 |
| bLH （IU/L） | 12 | 3.8 |
| D-二聚体（mg/L） | 0.1 | 0.07 |
| FDP （mg/L） | 3.4 | 3.2 |
| 促排卵方案 | 卵泡期长效长方案 | 卵泡期长效长方案 |
| 启动Gn剂量（IU） | 112.5 | 150 |
| Gn使用时间(d) | 13 | 14 |
| 总Gn使用剂量（IU） | 1 462.5 | 1950 |
| hCG注射日 | ||
左侧卵泡 | ≥20 mm 1个，18~20 mm 1个，16~ 18 mm 2个，14~ 16 mm 3个，10~ 14 mm 4个 | ≥20 mm 1个，18~ 20 mm 2个，16~ 18 mm 3个，14~ 16 mm 3个，10~ 14 mm 4个 |
右侧卵泡 | 18~20 mm 4个， 16~18 mm 1个， 14~16 mm 2个， 10~14 mm 5个 | 18~20 mm 1个，16~18 mm 2个，14~ 16 mm 4个，10~ 14 mm 5个 |
E2 （ng/L） | 7466 | 7974 |
P （μg/L） | 2.3 | 0.6 |
LH （IU/L） | 1.4 | 0.6 |
| 扳机至取卵时间间隔（h） | 37 | 37 |
| 获卵数(枚) | 28 | 30 |
注：PCOS示多囊卵巢综合征；BMI示体质量指数；AMH示抗苗勒管激素；bFSH示基础卵泡刺激素；bLH示基础黄体生成素；FDP示纤维蛋白（原）降解物；Gn示促性腺激素；hCG示人绒毛膜促性腺激素；E2示雌二醇；P示孕酮
注：a示取卵术日；b示手术治疗日；c示输血治疗日；FDP示纤维蛋白（原）降解物
A示血常规；B示凝血功能
病例2， 女，22岁，以“结婚1年余，未避孕未孕1年”为主诉来院就诊，14岁初潮，7 d/24~26 d，BMI 21.6 kg/m2， AMH 3.7 μg/L，bFSH 7.4 IU/L，bLH 3.8 IU/L，术前红细胞计数3.6×1012/L，血红蛋白含量118.0 g/L，D-二聚体0.07 mg/L，FDP 3.2 mg/L。诊断：①继发不孕；②左侧输卵管切除术后；③右侧输卵管梗阻；④PCOS。拟行常规体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET），采用卵泡期长效长方案，肌内注射Gn 14 d，Gn使用总量1950 IU，B超提示卵泡直径及血清激素水平达扳机要求（表1），给予艾泽250 μg皮下注射，扳机后37 h行TVOR，获卵30枚。术后预防感染及OHSS用药及诊疗过程同上。取卵术后8 h自述腹痛腹胀、无小便。查体心率112次/min，血压129/84 mmHg，面色苍白，呼吸浅快，轻度体温上升（术后8 h内最高体温37.8 ℃），腹部深压痛反跳痛；急查B超示：右侧卵巢92 mm×55 mm，左侧卵巢69 mm×51 mm，盆腔积液67 mm；红细胞计数及血红蛋白含量较术前降至2.12×1012/L、93 g/L（图3A），红细胞压积0.25 L/L；白蛋白28.1 g/L，考虑OHSS合并腹腔内出血，立即间断输注悬浮红细胞2 IU，同时给予头孢丙烯（0.5 g/次，qd×3 d）预防感染，注射用醋酸西曲瑞克（思则凯，德国默克雪兰诺）0.25 g/次，qd×3 d，降低雌激素水平减轻OHSS［2］，静滴人血白蛋白（20 g/d，美国杰特贝林）针纠正低白蛋白血症，补液等对症支持治疗。治疗过程中密切监测血常规，红细胞计数及血红蛋白含量维持稳定后，未见持续下降，提示活动性出血控制。此外D-二聚体及FDP自取卵术后持续升高至2.52 mg/L、31.4 mg/L，保守治疗5 d后降至0.59 mg/L、5.01 mg/L（图3B）。住院10 d待病情平稳后出院。
注：a示取卵术日；b示输血治疗日；FDP示纤维蛋白（原）降解物
A示血常规；B示凝血功能
1.动态观察红细胞计数及血红蛋白含量，尽早发现OHSS合并卵巢出血： OHSS合并卵巢出血发生率低，漏诊率高。卵巢出血与OHSS临床表现相似，如超声下盆腹腔液性暗区，腹痛腹胀等，但二者病理生理基础不同，卵巢出血关键在于速发型全血丢失，表现为红细胞计数和血红蛋白快速下降，呈贫血貌，多在取卵术后24 h内发生发展［3］；OHSS关键在于血液浓缩，表现为红细胞压积升高，无贫血表现，多发在取卵术后1周。本文2例患者除取卵数多、hCG注射日雌二醇水平高、低蛋白血症、血液高凝状态、少尿无尿等典型OHSS表现，取卵术后动态评估红细胞计数及血红蛋白（图1A、图3A）迅速下降，最低值分别为（2.3±0.2）×1012/L、（74.0±7.0） g/L，伴眼睑、面色苍白，呈贫血貌。提示取卵术后动态观察红细胞计数及血红蛋白含量，可尽早鉴别OHSS合并卵巢出血。值得注意的是，2例病例红细胞压积均低于正常值，可能由于OHSS血液浓缩不可抵消卵巢出血全血丢失。此外，COH后高雌激素水平、高凝状态及部分患者既往盆腹腔手术史与盆腔炎性疾病使卵巢出血易被包裹产生血凝块，应警惕超声检测下盆腔积血量可能少于实际出血量。可考虑利用红细胞计数及血红蛋白含量结合临床症状、体征估算出血量。
2.密切观测D-二聚体及FDP，预防血栓： D-二聚体是交联纤维蛋白的酶解产物，OHSS、出血、妊娠、感染、炎症、恶性肿瘤等可致其升高［4］。因存在一定假阳性率，多与FDP联合检测。FDP是纤维蛋白或纤维蛋白原降解产物总称，临床以乳胶凝集法（4.69±1.75） mg/L为上限参考值，其水平升高表明机体纤溶活性亢进［5］。由图1B、图3B可知，2例患者取卵术后1~2 d D-二聚体及FDP同时成倍升高，最高值分别为（3.9±1.4） mg/L、（43.1±11.7） mg/L，提示腹腔内出血导致血液高凝状态和继发性纤溶亢进，可表现为血栓前状态（prethromboticstate， PTS）。手术或保守治疗止血后，D-二聚体及FDP随即下降。
当ART患者COH后并发OHSS，促排卵药物引发雌孕激素超生理性升高，外源性hCG扳机加重凝血异常、OHSS继发抗凝及纤溶系统功能失衡，造成D-二聚体及FDP升高。一项回顾性研究分析1316个IVF周期患者取卵术后D-二聚体的最高值，其中无并发症组小于0.2 mg/L，术后并发OHSS组为（0.2±0.3） mg/L［6］。且因OHSS获卵数多、雌二醇峰值高、卵巢体积增大造成卵巢血管扩张、组织脆弱，故OHSS患者卵巢出血风险大。当OHSS合并卵巢出血，机体产生出血后保护性反应，导致血液高凝继发纤溶亢进，D-二聚体及FDP在OHSS基础上进一步升高。据文献报道D-二聚体浓度大于0.5 mg/L时存在血栓形成风险［7］。综上，OHSS合并卵巢出血，机体在OHSS病理生理基础上产生出血保护性反应，D-二聚体及FDP快速成倍增加，密切监测预防血栓，无需惊慌。
3. OHSS合并卵巢出血高危因素及预防措施： OHSS高危因素包括年轻（<35岁）、低BMI、PCOS、COH过程中雌二醇水平高与获卵数多、既往OHSS史等。瘦型PCOS是唯一被证实的取卵后卵巢出血危险因素［8］。本报告2例患者均诊断为PCOS，BMI为（19.2±2.4） kg/m2。瘦型PCOS相对肥胖PCOS及非PCOS患者，获卵数更多，更易并发OHSS，造成卵巢组织脆弱易出血［9］。值得注意的是，PCOS患者雌二醇峰值高、胰岛素抵抗、高雄激素血症、高血糖、高血脂均可导致血液高凝状态，但不能抵消卵巢组织的敏感与脆弱带来的卵巢出血风险。其他高危因素还包括盆腔粘连史造成卵巢脆弱且活动差，取卵术前原发性或获得性凝血功能异常使穿刺部位迅速失血，多次取卵史导致卵巢表面糟脆易出血［8］，医师经验不足造成TVOR进针次数多［10, 11］。但获卵数、雌二醇峰值、手术时长［12］是否是卵巢出血高危因素尚存在争议。
针对OHSS合并卵巢出血高危人群，尤其PCOS患者，重在术前预防，可考虑调整促排卵方案如拮抗剂方案、高孕激素状态下促排卵方案（progestin-primed ovarian stimulation， PPOS）［13］、滑行疗法（coasting）等；改变hCG剂型与剂量，如促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist， GnRH-a）联合小剂量hCG扳机，使用黄体酮针或者黄体酮阴道栓剂替代hCG行黄体支持；行未成熟卵母细胞体外成熟（in vitro maturation，IVM）技术，有学者提出除预防OHSS，IVM可降低PCOS患者卵巢出血风险［14］。此外术前应完善血常规、凝血功能检查，术中建议有经验的医生在严密超声监测下实施或指导手术，术后动态监测血常规及凝血功能，进行盆腔超声检查，并向患者宣教早期并发症表现，尽早发现卵巢出血。
4. OHSS合并卵巢出血的治疗： OHSS合并卵巢出血易漏诊、误诊，严重时危及生命安全，故贵在早发现，早治疗。卵巢出血治疗包括保守、手术及其他治疗。本文2例患者中1例行双侧卵巢修补术：术中见卵巢破裂不同于常见卵巢黄体破裂，双侧卵巢均增大，组织糟脆，广泛渗血，缝合难度大，打结也可能造成新的撕裂损伤，且顾及患者卵巢功能，虽为多发囊肿样广泛破裂，不可行囊肿剥除术，只能用可吸收线行间断缝合止血，缝合困难且不排除术后缝合处继续出血可能；1例行保守治疗：给予间断输注悬浮红细胞、静滴白蛋白针、低分子肝素抗凝、羟乙基淀粉扩容、纠正电解质紊乱、抗感染、思泽凯降低雌激素水平减轻OHSS等，治疗期间密切监测血常规及凝血功能，治疗效果良好。2001年Dessole等［15］评估220 例取卵后无临床并发症患者，术后24 h内出血量为（232.4 ±130.8） mL；2009年Ragni等［16］监测150 例取卵患者发现术后72 h红细胞计数、血红蛋白浓度明显高于术前，表明多数患者取卵术后伴随轻度卵巢出血且术后可代偿。对此有学者提出卵巢出血首选保守治疗［8］，另有回顾性研究表明，三分之一的取卵术后卵巢出血需要手术治疗［17］且缩短取卵术与手术治疗间隔可降低卵巢切除风险［3］。在其他治疗方面，2011年Kart等［18］报道使用血管造影栓塞止血可避免开腹手术，保护女性生育能力。综上，若患者出血量少且生命体征平稳，在严密监测生命体征下，保守治疗如输血、抗感染，亦可取得良好的治疗效果；若持续大量出血危及生命，应立即进行腹腔镜治疗或开腹手术。缝扎法效果良好。但因COH及OHSS卵巢增大、组织脆而易碎，手术处理卵巢应十分小心，不排除术后针眼活动性出血可能；若术中止血困难可考虑卵巢楔形切除或全切除。
临床医生熟悉OHSS诊治，而对OHSS合并卵巢出血敏感性不高。总结上述2例经验，取卵术后密切监测血常规尽早发现卵巢出血。治疗过程中D-二聚体及FDP因机体保护性反应迅速成倍升高，警惕血栓形成，但不必过度惊慌。卵巢出血手术治疗后仍有活动性出血可能，轻症患者密切监测生命体征，保守治疗也可获得良好预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
