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我国目前开展的新生儿期疫苗接种主要是乙肝疫苗和卡介苗，但由于中国药典和预防接种管理部门制定的新生儿疫苗接种适应证、禁忌证及相关规定比较笼统，疫苗接种工作人员难以科学掌握；同时医患关系紧张，偶发的预防接种异常反应被过度渲染等因素，也造成部分疫苗接种工作人员非常谨慎地将一些不必要的轻微症状或疾病也列为接种禁忌证。基于上述情况，旨在为从事新生儿疫苗接种相关工作人员提供一定的指导，相关专家结合国内外最新循证医学研究进展和临床实践提出本建议。
母婴传播是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的主要途径，30%～50%的慢性乙型肝炎患者通过母婴传播途径感染[1,2]。研究发现，新生儿和儿童期感染HBV慢性化转归比例分别为80%～90%和30%～50%，明显高于青少年和成年时期的5%～10%[3]。因此，阻断母婴传播是控制乙型肝炎流行和降低HBV感染后危害的必要手段。乙肝疫苗是唯一的国内外均在新生儿出生时就常规接种的疫苗。1992年起，我国对所有健康足月儿按0、1、6月方案接种乙肝疫苗，乙肝疫苗已被列入法定预防接种项目。新生儿普遍乙肝疫苗接种，结合乙肝母亲婴儿联合免疫阻断，我国人群总的HBV表面抗原(HBsAg)携带率已降至7.18%。尽管阻断乙肝母婴传播工作取得了显著成效，但每年乙型肝炎仍位居我国新发传染病的前列，新生儿乙肝疫苗接种还存在接种不及时、不规范、第2针禁忌证掌握过严等突出问题。为进一步规范新生儿乙肝疫苗首针及第2针接种，减少因疫苗不及时规范接种给乙肝阻断工作带来的隐患，中国妇幼保健协会新生儿保健专业委员会和中国医师协会新生儿科医师分会在总结国内外相关研究成果的基础上，提出此建议。
我国1992年起对所有健康足月儿按0、1、6月方案接种乙肝疫苗，出生体重≥2 500 g且胎龄>37周的健康新生儿，出生24 h内接种首针。国内有研究发现，早产和低出生体重为新生儿出生后未及时接种首针乙肝疫苗的主要原因[4]。国外多项研究已证实，出生体重2 000 g以上、生命体征稳定的早产儿和低出生体重儿应该与足月儿一样常规接种乙肝疫苗。大多数情况下，出生体重和胎龄不应作为疫苗接种的限制条件[5]。美国儿科学会建议临床状态稳定、体重≥2 000 g的早产儿和低出生体重儿应与足月儿一样，在生后不久完成首针乙肝疫苗接种[6]。生后日龄不足30 d出院的早产儿和体重≤2 000 g的低出生体重儿，应在出院时完成首针乙肝疫苗接种[7]。中华医学会妇产科学分会产科学组2013年制定的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》[8]中也建议：早产儿如果生命体征稳定，出生体重≥2 000 g，即可按0、1、6月3针方案接种；如果生命体征不稳定，应先处理相关疾病，待稳定后再按上述方案接种。如果早产儿出生体重<2 000 g，待体重到达2 000 g后接种首针(如出院前体重未达到2 000 g，在出院前接种首针)；1～2个月后再重新按0、1、6月3针方案进行接种。Lian等[9]研究表明，在临床状态稳定时接种乙肝疫苗，78%体重≤1 800 g的早产儿可获得血清学保护。Arora等[10]通过对82名早产儿和60名宫内发育迟缓足月儿进行对照研究发现，无论出生体重多少，出生时在计划免疫外增加一剂乙肝疫苗对早产儿都是有益的。国内一项多中心临床研究亦支持此观点[11]。
根据上述指南、相关研究及国家卫生计生委发布的《国家免疫规划儿童免疫程序及说明(2016年版)》最新要求，本专家小组建议：HBsAg阴性母亲所生足月新生儿在出生后24 h内接种首针重组酵母乙肝疫苗或重组仓鼠卵巢(CHO)细胞乙肝疫苗，每剂次10 μg，最迟在出院前完成。危重新生儿，如极低出生体重儿，严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后尽早接种首针乙肝疫苗。
HBsAg阳性母亲新生儿是HBV感染的高危人群，如不采取免疫预防，HBsAg阳性、HBeAg阴性母亲的新生儿12月龄时发生慢性HBV感染的比例高达40%～50%，而HBsAg和HBeAg同为阳性母亲的新生儿12月龄时90%发生慢性HBV感染[12]。孕妇HBsAg阳性时，无论HBeAg阳性与否，足月新生儿必须及时注射乙肝免疫球蛋白( hepatitis B immunoglobulin，HBIG)和全程接种乙肝疫苗(0、1、6月3针方案)。HBIG需在出生后12 h内(理论上越早越好)使用，其有效成分是抗－HBs，肌肉注射后15～30 min开始发挥作用，保护性抗－HBs至少可维持42～63 d，此时体内已主动产生抗－HBs，故无需第2次注射HBIG。美国儿科学会2003年发布的疫苗接种指南和中华医学会妇产科学分会产科学组2013年制定的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》[8]建议：不管胎龄和出生体重，出生后无论身体状况如何，携带HBV母亲分娩的新生儿必须在出生后12 h内接种HIBG，HBIG剂量≥100 IU；体重<2 000 g的早产儿如生命体征稳定，无需考虑体重，尽快接种首针乙肝疫苗；如果生命体征不稳定，待稳定后尽早接种首针；1～2个月后或体重达到2 000 g后，再重新按0、1、6月3针方案进行接种。广东省疾病预防控制中心(CDC)发布的相关疫苗接种建议也指出[13]：母亲HBsAg阳性或HBsAg情况未知时，出生体重<2 000 g的新生儿可在出生后12 h内即肌肉注射1针HBIG(剂量≥100 IU)，同时在不同部位接种1针10μg重组酵母乙肝疫苗或重组CHO细胞乙肝疫苗加量为20 μg，出生时接种的疫苗针次不应计算在必须的3针次程序内。在1个月时再按0、1、6月方案重新接种3剂次10 μg重组酵母乙肝疫苗或20 μg重组CHO细胞乙肝疫苗。Mollah等[14]对比早产/低出生体重儿与足月儿第3针乙肝疫苗接种后1个月时HBsAb滴度>10 mIU/ml的百分比，差异无统计学意义(P>0.05)，分别为94%和98%。但接种3针疫苗后早产儿抗体滴度的几何平均数低于足月儿组(92.75比310.59)。
根据上述指南、相关研究及国家卫生计生委发布的《国家免疫规划儿童免疫程序及说明(2016年版)》最新要求，本专家小组建议：母亲HBsAg阳性新生儿，无论出生后身体状况如何，在12 h内必须肌肉注射100 IU HBIG；若生命体征稳定，无需考虑出生体重及胎龄，应尽快在不同(肢体)部位接种第1针10 μg重组酵母乙肝疫苗或20 μg重组CHO细胞乙肝疫苗；如果生命体征不稳定，待稳定后，尽早接种首针乙肝疫苗；若为早产儿或低出生体重儿，出生时接种的疫苗剂次不应计算在必须的3针次程序内，在满1月龄后，再按0、1、6月方案完成3剂次共4针乙肝疫苗接种程序。如果母亲HBsAg结果不明，先给新生儿注射HBIG，然后立即对母亲进行乙肝标志物快速检测，根据检测结果参照上述标准执行。鉴于目前多数文献研究不支持间隔3～4周后再注射1次HBIG的策略，故不推荐3～4周后再次注射HBIG。
乙肝疫苗在右上臂三角肌处肌肉注射，HBIG在大腿前外侧中部肌肉注射。HBIG与卡介苗在不同部位同时接种不会降低卡介苗的免疫效果。给早产儿肌肉注射疫苗时，建议臀外侧注射，针头长度应适合早产儿的肌肉厚度。
全程接种乙肝疫苗后，绝大多数接种者体内可产生高滴度的保护性抗体。但由于免疫功能低下或其他原因，少数接种者对疫苗接种无应答(抗－HBs<10 IU/L)。建议HBsAg阳性母亲的婴儿接种第3针乙肝疫苗1～2个月后进行HBsAg和抗－HBs检测。若HBsAg阴性、抗－HBs<10 mIU/ml，可按照0、1、6月方案再接种3针乙肝疫苗。
目前国内乙肝疫苗第2针接种延迟现象较突出，主要原因：疫苗接种相关工作人员顾忌疫苗接种可能出现的不良反应，CDC制定的疫苗接种禁忌证较为笼统，造成禁忌证被扩大。有研究显示，常规接种3针乙肝疫苗，首针、第2针和第3针接种后的抗－HBs阳转率分别为20.0%、38.3%和91.7%。世界卫生组织(WHO)相关指南指出[13]：早产儿和人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性者均可接种乙肝疫苗。《中华人民共和国药典》[15]提出的乙肝疫苗接种禁忌证为：对乙肝疫苗所含任何成分(包括辅料和甲醛)过敏者；患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者；患未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者。
根据上述指南及相关研究，本专家小组建议：下列情况不应作为禁忌证延迟接种乙肝疫苗。
不能仅依据经皮胆红素增高作为禁忌证。
如卵圆孔未闭、动脉导管未闭、单纯房间隔缺损、单纯室间隔缺损等。
如早产儿颅内出血恢复期、早产儿脑白质损伤。
据WHO估算，2015年我国结核病新发病数为93万，仅次于印度和印度尼西亚，居全球22个结核病高发病率国家第3位[16]。最新一项关于卡介苗接种的Meta分析显示，接种卡介苗可以预防50%的结核病[17]。国内有研究发现，未及时接种卡介苗的主要原因是早产、低出生体重、新生儿患病(免疫缺陷、转儿科、先天畸形)和家长拒绝[18]。
卡介苗的防护作用主要通过诱导细胞介导的免疫反应完成，接种卡介苗后形成初次感染，经过巨噬细胞加工处理，将抗原信息传递给免疫活性细胞，使T细胞分化增殖，形成致敏淋巴细胞，机体再次感染结核杆菌时，巨噬细胞和致敏淋巴细胞被激活，引起特异性免疫反应。接种后4～8周产生免疫力，免疫一般可持续3年以上。虽然卡介苗对结核病的预防作用并不与结核菌素反应一致，但结核菌素(PPD)试验仍然是目前判断卡介苗接种是否有效的最有力指标。
WHO建议，高危人群尽可能在出生后即给予单剂量的卡介苗，我国疫苗接种计划规定，胎龄≥37周且出生体重≥2 500 g的新生儿应在生后进行接种，接种部位在左上臂三角肌中部略下处皮内注射。未接种卡介苗的婴儿，如果还不满3个月，可以直接补种；如果在3个月～3岁之间，需先进行PPD试验，结果为阴性可以补种；4岁及以上儿童不再补种。我国执行的卡介苗接种标准为满足胎龄≥37周且出生体重≥2 500 g。国内有关早产儿接种后免疫效应的研究不多。国外研究发现，低出生体重儿较足月儿有更有效的免疫反应，通过体外检测淋巴细胞增殖、白细胞介素2的产生和结核菌素转换率证实，早产并不是卡介苗摄取和细胞介导免疫反应差的原因[19]。但也有研究认为，胎龄≤33周的早产儿出生后不应常规接种卡介苗[20]。关于早产儿卡介苗接种后的免疫效应国外研究仍有争议，尚无早产儿卡介苗接种有效性的大样本研究。
根据上述指南及相关研究，本专家小组建议：严格执行我国疫苗接种计划规定，对胎龄≥37周且出生体重≥2 500 g的新生儿出生24 h内进行卡介苗接种，接种部位在左上臂三角肌中部略下处皮内注射。未接种卡介苗的早产儿在出生3个月内满足校正胎龄和体重要求后可直接进行接种；3月龄～3岁儿童结核菌素纯蛋白衍生物(TB－PPD)或卡介菌蛋白衍生物(BCG－PPD)试验阴性者，应予补种。≥4岁儿童不予补种。
卡介苗接种的阳性反应是接种后2周左右在注射部位出现红斑和丘疹，8～12周左右伴随着溃疡和愈合形成卡疤。已接种卡介苗的儿童，即使卡疤未形成也不再予以补种。
接种卡介苗后的并发症较罕见，接种后出现致死性播散性结核感染的几率为0.19/100万～1.56/100万，并且几乎均因疏忽大意而对细胞免疫严重抑制的个体接种卡介苗所致。严重的局部反应(如广泛局部溃疡和区域性淋巴腺炎)发生率<1‰，且多数病例(>99%)系免疫缺陷者。与大龄儿童相比，新生儿出现疫苗诱发的化脓性淋巴腺炎风险较高，因此应严格掌握新生儿接种剂量[15,21]。造成注射部位脓肿主要是因为进针角度过大、进针过深，导致疫苗注射至皮下甚至是肌肉。注射前应充分摇匀疫苗，在左上臂三角肌外下缘皮内足量注入0.1 ml。注射后针管顺时针方向旋转180度退出针头，防止注射后疫苗外溢。勿注入皮下，以免引起严重深部脓肿[22]。
参与本建议制定的学会委员(按单位及姓氏拼音排列)：北京大学第一医院(冯琪)；成都市妇女儿童中心医院(巨容)；重庆市妇幼保健院(钟晓云)；复旦大学附属儿科医院(陈超)；广东省妇幼保健院(陈运彬、杨杰)；广东省疾病预防控制中心(郑慧珍)；广西壮族自治区妇幼保健院(潘新年)；贵州省妇幼保健院(刘玲)；湖南省妇幼保健院(曹蓓)；解放军第三〇二医院(张雪峰)；陆军总医院附属八一儿童医院(封志纯)；南京市妇幼保健院(韩树萍)；天津市中心妇产科医院(郑军)；西北妇女儿童医院(李占魁)；浙江大学医学院附属妇产科医院(吴明远)
