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新生儿尤其早产儿和极低出生体重儿，由于黏膜屏障功能不全，特异性和非特异性体液免疫及细胞免疫功能不足，对很多微生物高度易感，其中细菌感染是导致新生儿死亡的重要原因[1]。新生儿感染早期缺乏特异性表现，不易识别，但其病情进展迅速，故在不能确定患儿是否存在感染时常将感染作为首先考虑的因素，尽早进行抗感染治疗。为了预防早发型败血症(early-onset septicemia，EOS)，大量非感染患儿接受了诊断评估和经验性抗生素治疗，导致不必要的母婴分离和抗生素滥用[2]。
目前国内外尚缺乏公认的新生儿感染预防性治疗策略，唯一被证实有效、能降低EOS发生率的策略是B族溶血性链球菌(group B streptococcus，GBS)产前普遍筛查加产时抗生素预防性治疗(intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP)[3]。对于有感染高危因素的新生儿是否有必要预防性使用抗生素，以及如何进行预防，本文综述如下。
广泛使用广谱抗生素可导致耐药菌产生，不规范的使用广谱抗生素会导致二重感染，增加患侵袭性真菌感染的风险及病死率[4]。早产儿延长预防性抗生素疗程(≥5 d)与坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC) 、晚发型败血症(late-onset septicemia，LOS)发生率及死亡率成正相关[5]。瑞典一项针对胎龄≥33周人群的队列研究结果显示，新生儿期抗生素暴露使远期喘息性疾病发生率增加3倍[6]。但也有Meta分析认为新生儿期抗生素暴露与远期喘息性疾病的相关性存在偏倚，以现有的证据限制抗生素应用应谨慎[7]。
足月儿EOS常见病原菌为GBS，早产儿为大肠埃希菌[8]。但新生儿EOS早期临床表现不典型，各种实验室检查的阳性预测值和阴性预测值均较低，尤其IAP的普及使血培养敏感度显著下降，因此临床常根据早产、母亲GBS定殖、胎膜早破≥18 h、绒毛膜羊膜炎等高危因素予以经验性治疗[9]。
2010年美国疾病预防与控制中心(centers for disease control and prevention，CDC)联合美国儿科学会、妇产科学会、微生物学会等组织颁布了围产期GBS防治指南2010修订版，其中包含了早发型GBS感染的新生儿二级预防策略。但CDC指南并没有界定实验室指标的正常范围及经验性应用抗生素的疗程，尤其当血培养阴性时[8]。
2012年美国儿科学会胎儿及新生儿委员会(committee on fetus and newborn，COFN)颁布了新生儿疑似或确诊EOS的管理指南[9]，该指南突出了实验室检查对抗生素应用的指导作用，但仍没有给出实验室指标异常的确切定义及经验性使用抗生素的具体疗程[8,9]，且与CDC指南存在较多分歧[8,10]。随后《儿科学》杂志刊登数篇文章对COFN指南提出质疑，认为该指南广谱抗生素应用指征过宽，且可能会延长经验性抗生素的疗程[11,12,13]。Kiser等[14]报道了其所在中心根据COFN指南管理母亲疑似绒毛膜羊膜炎的晚期早产儿与足月儿的数据，其中96%出生时无症状，20.2%仅仅因为血常规或C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)异常(血培养阴性)接受抗生素治疗时间超过7 d。COFN随后对该指南做了多次修订，最终提出对于母亲绒毛膜羊膜炎的任何胎龄新生儿，若无败血症临床表现，且血培养阴性(母亲产前已使用广谱抗生素抗感染治疗)，其经验性抗生素疗程不应超过48～72 h，即便其血常规、CRP异常[10,15]。按照新版COFN指南意见，Kiser的研究中需要延长抗生素疗程的比率可降至4%(有症状)[8,10]。
(1)无感染高危因素而有临床症状的新生儿，若症状在生后6 h内恢复，可不予治疗，但需严密观察。(2)有败血症表现的新生儿应接受广谱抗生素治疗并做全面诊断评估。
(1)母亲怀疑绒毛膜羊膜炎，任何胎龄新生儿均应接受广谱抗生素治疗并做有限诊断评估。(2)足月儿母亲无绒毛膜羊膜炎但IAP疗程不足时，若胎膜早破<18 h, CDC指南和COFN指南均推荐住院观察≥48 h，无需接受抗生素治疗及实验室检查。COFN认为胎龄35～36周的晚期早产儿如查体无异常可同上述处理；若胎膜早破时间≥18 h，CDC指南推荐有限诊断评估＋住院观察48 h；而COFN不推荐做进一步实验室检查，仅住院观察48 h。但如果无法做到严密观察病情，COFN仍推荐进一步实验室检查。(3)早产儿母亲无绒毛膜羊膜炎但IAP疗程不足时，CDC和COFN指南均推荐住院观察48 h＋有限诊断评估，但COFN推荐只有当血常规、CRP异常需要使用抗生素时才考虑查血培养。
全面诊断评估包括血培养、生后6～12 h全血细胞计数、CRP、胸部X线片(有呼吸系统症状时)、腰椎穿刺术(患儿耐受情况下)；有限诊断评估包括血培养、生后6～12 h全血细胞计数、CRP；IAP不足指青霉素、氨苄西林、头孢唑啉预防感染距离分娩<4 h。
2014年美国儿科学会提出对于生后48～72 h仍无感染临床表现的新生儿，若血培养48～72 h回报阴性，全血细胞计数或CRP异常不应作为继续使用抗生素的理由，足月儿应在48 h停用抗生素，极早产儿或实验室检查异常患儿抗生素使用可延长至72 h[15]。
近年来有学者提出依据患儿临床表现决定抗生素应用存在很多不确定性。很多新生儿生后早期出现的轻微症状可在6 h内恢复，可能只是胎儿期向新生儿期过渡的表现，而非感染。而真正血培养证实的败血症早期临床表现很不特异[16]。目前可用的实验室检查方法(全血细胞计数、CRP、降钙素原)特异度和敏感度均很低，不能用来决定抗生素的起止。实验室检查的应用仅限于连续动态监测，若结果均正常，可作为排除败血症的依据[17,18]。
现有指南均规定绒毛膜羊膜炎母亲的婴儿均应接受抗生素治疗，其理论依据是绒毛膜羊膜炎可显著降低IAP预防EOS的效力，但最新的研究发现，绒毛膜羊膜炎与IAP效力下降的相关性并不密切(<50%)[16]。近期几篇文献报道母亲绒毛膜羊膜炎患儿EOS发生率与胎龄有很大关系，胎龄越小，发生率越高。晚期早产儿和足月儿发生率极低，胎龄≤34周早产儿发生率明显增高[14,19,20]。
绒毛膜羊膜炎的诊断本身存在较大主观性，临床往往仅根据母亲产时发热诊断[16]，CDC与COFN指南均建议儿科医生应咨询产科医生有关绒毛膜羊膜炎的诊断[3,9]。而更客观的评价指标组织型绒毛膜羊膜炎(histopathologic chorioamnionitis, HCA)并不能增加对EOS的预测价值。Cuna等[21]分析的284例母亲有HCA而无其他高危因素、无感染临床表现的足月儿均未发生EOS。因感染高危因素或临床症状入住新生儿重症监护病房的388例患儿中，HCA组(1/105)与非HCA组(2/283)EOS发生率差异无统计学意义，多元回归分析显示HCA不能提高CRP与杆状核粒细胞/中性粒细胞比值对EOS的预测价值。因此有学者提出，母亲绒毛膜羊膜炎但是无感染症状的晚期早产儿(胎龄≥34周)及足月儿不应预防使用广谱抗生素[16]。
美国学者试图采用母亲产时因素(胎龄、GBS定植、破膜时间、产时最高体温、IAP抗生素类别和使用时间)与体格检查结合起来进行危险分层的方法评估EOS风险，但结果显示两个极端，很高比例的人群需要治疗或没有得到及时的治疗[22]。近来越来越多的文献报道，单纯依靠连续动态体格检查识别晚期早产儿及足月儿EOS安全有效，可替代高危因素与实验室检查评估[23,24]，美国儿科学会也提出体格检查在排除或确诊败血症的价值上与实验室检查相当甚至更好[15]。但对于胎龄<34周的早产儿和极低出生体重儿，由于EOS风险显著增高，仍需进一步探讨母亲高危因素、临床表现、实验室检查在指导经验性抗生素治疗中的作用。目前仍应按照传统的高危因素进行危险分层，管理抗生素应用[16]。
体外试验表明，胎粪抑制吞噬细胞功能及肺泡巨噬细胞呼吸暴发反应，可能增加胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome，MAS)患儿感染率[25]。Goel等[26]将250例羊水胎粪污染患儿随机分为无抗生素组和抗生素预防组，结果两组临床败血症发生率、死亡率、MAS及其他并发症发生率等差异均无统计学意义。
MAS患儿是否需要预防性使用抗生素仍存在争议。由于MAS与细菌性肺炎难以鉴别，导致新生儿科医生倾向于对MAS患儿使用广谱抗生素。Basu等[27]对144例MAS患儿随机分为无抗生素组和抗生素组，无抗生素组败血症发生率反而更低(2.7%比4%)，且两组氧疗时间、开奶日龄、达全肠道喂养日龄、住院时间差异均无统计学意义。Lin等[28]对425例无感染高危因素且不需呼吸机支持的MAS患儿进行前瞻性随机对照研究，分为无抗生素组和抗生素组(接受3 d氨苄西林联合庆大霉素，血培养阴性则停用)，两组气促持续时间、氧疗时间、持续气道正压通气时间差异均无统计学意义；所有患儿血培养均阴性；随访至2个月，无细菌性肺炎、败血症、脑膜炎发生。胡琳凤和陈胜寒[29]的结论与此相似。但迄今已有的临床试验存在较大异质性，样本量差距较大，需要更优质的多中心随机对照研究进一步验证抗生素预防MAS患儿感染的利弊。
新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)患儿是否有必要预防性使用抗生素尚无定论。欧洲2016年RDS防治指南仍强调对RDS患儿常规抗生素治疗弊大于利，应评估有无感染高危因素，对于感染低危人群(如选择性剖宫产)可不常规预防感染治疗[30]。有母亲绒毛膜羊膜炎等感染高危因素或早期败血症表现时可使用抗生素，并尽量缩短疗程，血培养、连续CRP监测阴性时及时停用。罗秋红等[31]回顾性分析305例不包含奶汁吸入的吸入性肺炎患儿，其中76.67%未使用抗生素，临床结局良好。Cochrane数据库系统回顾有关机械通气患儿预防性使用抗生素的文献，尚缺乏充分证据支持或否定抗生素的应用[32]。有关胸腔穿刺引流患儿的抗生素应用系统回顾也得出类似结论[33]。
中心静脉置管在新生儿重症监护病房中应用广泛，导管相关血流感染(catheter-related bloodstream infection，CRBSI)已成为医院感染的重要原因之一。其主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，其他常见致病菌为肺炎克雷伯菌、肠杆菌、大肠埃希菌、沙雷氏菌、枸橼酸杆菌和念珠菌属[34]。目前常用预防CRBSI的方法有局部抗菌敷料/皮肤消毒剂、抗生素封闭导管和全身预防性使用抗生素[35]。
抗菌敷料可减少导管细菌定植，在预防深静脉置管感染方面得到广泛应用。Lai等[36]系统评价不同种抗菌敷料预防CRBSI的有效性与安全性，酒精清洁皮肤后应用洗必泰敷料比碘伏清洁皮肤后应用聚氨酯敷料更能减少导管细菌定植，两组败血症、CRBSI、死亡率等主要指标差异无统计学意义。但洗必泰敷料/酒精皮肤清洁组可能会增加早产儿接触性皮炎发生率(RR＝43.06，95%CI 2.61～710.44)。载银海藻酸盐敷料与上述常规敷料对比同样有效，且死亡率与常规敷料比较差异无统计学意义(RR＝0.55，95%CI 0.15～2.05)。但该系统回顾中各研究存在一定异质性，仍需进行更大样本量的随机双盲多中心研究。
导管腔内生物被膜形成、微生物定植是CRBSI的重要发病机制，抗生素封管可显著减少生物被膜形成及微生物定植[37]。Taylor等[38]系统评价结果显示抗生素封管可显著降低CRBSI发生率(RR＝0.15，95%CI 0.06 ～ 0.40)，但该系统回顾中各研究所用抗生素不一致，且对抗生素耐药的评价不可靠，故目前证据不足以证实其安全性及有效性。
20世纪90年代关于静脉应用抗生素预防导管相关感染的研究很多[37]，虽然静脉预防性应用抗生素可显著降低CRBSI发生率，但目前证据显示对新生儿总病死率无影响，且缺乏远期神经发育结局的数据，并可能导致耐药菌产生[39]。故美国CDC不推荐深静脉置管患者静脉预防性应用抗生素[40]。
近年来中心静脉导管拔除相关性败血症得到广泛重视，它是指中心静脉置管拔除后48 h内发生的败血症。可能的机制是中心静脉置管后，细菌易在管端定植并形成生物被膜，当导管拔除时生物膜脱落导致细菌入血引起败血症。另一种解释是导管拔除可能破坏血管壁，导致炎症反应及细菌感染，常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌[41]。Hemels等[41]的前瞻性研究对置有中心静脉导管的早产儿在拔管前1 h及拔管后12 h给予2剂头孢唑啉，该组败血症发生率明显低于未使用抗生素的对照组。另一项回顾性分析对比中心静脉置管拔管前12 h内使用抗生素组与对照组也得出类似结论，而且由于抗生素组败血症发生率下降导致总抗生素暴露率下降，并且未发现耐药菌谱改变[42]。目前关于这一领域的高质量随机对照研究及Meta分析仍缺乏，尚不能做推广。
新生儿EOS临床表现不典型，起病隐匿，容易漏诊而延误治疗。结合产科感染高危因素、新生儿临床表现及实验室检查的管理模式可有效预防感染的发生。新生儿预防性应用抗生素可降低新生儿感染性疾病的风险，但仍需大样本多中心前瞻性随机对照研究评价其安全性及有效性。
