探讨深度水解蛋白配方奶(extensively hydrolyzed protein formula，eHPF)和标准早产儿配方奶(standard preterm infant formula，SPF)在极/超低出生体重儿喂养中的临床效果，为极/超低出生体重儿的早期喂养提供理论依据。
选取2015年8月至2016年8月我院新生儿重症监护病房收治的极/超低出生体重儿(出生体重<1 500 g、胎龄<32周)，随机分为eHPF组和SPF组，eHPF组生后予eHPF喂养至校正胎龄32周后改为SPF喂养；SPF组生后予SPF喂养。记录两组早产儿临床资料，恢复出生体重时间、达全肠道营养时间、鼻胃管留置时间，并发症情况及血生化指标。
共纳入eHPF组85例，SPF组91例。eHPF组住院时间、体重增长速率、鼻胃管留置时间、恢复出生体重时间、达全肠道营养时间均优于SPF组[(38.4±7.8)d比(42.1±11.0)d，(25.5±10.1)g/d比(21.8±7.8)g/d，(12.1±4.0)d比(16.0±3.8)d，(11.6±3.9)d比(13.0±3.8)d，(9.3±2.2)d比(14.3±1.8)d]，差异有统计学意义(P<0.05)；两组出院体重差异无统计学意义(P>0.05)。eHPF组胆汁淤积、坏死性小肠结肠炎及喂养不耐受发生率均低于SPF组(22.7%比24.3%，6.8%比7.2%，15.9%比17.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)；两组宫外发育迟缓发生率差异无统计学意义(P>0.05)。eHPF组第14天血清总胆红素水平低于SPF组[(40.3±23.0)μmol/L比(53.6±26.5)μmol/L]，第21天血清总蛋白水平及白蛋白水平高于SPF组[(50.5±3.7)g/L比(46.7±5.3)g/L，(31.3±4.1)g/L比(29.4±5.2)g/L]，差异有统计学意义(P<0.05)；两组第7天血清总胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)。
eHPF可缩短极/超低出生体重儿达全肠道营养时间，更快恢复出生体重，加快胆红素消退，降低喂养不耐受和坏死性小肠结肠炎发生率，是极/超低出生体重儿肠内营养一种安全、有效的选择。
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随着围产医学的发展和诊疗技术的提高，近年来极/超低出生体重(very/extremely low birth weight，VLBW/ELBW)婴儿出生率逐年增加。胎龄越小、出生体重越低，患儿死亡率越高，提高早产儿生存率和生存质量是目前临床亟需解决的问题。早产儿吮吸能力弱，吞咽不协调，虽然胃肠道解剖结构发育良好，但胃容量小，胃肠动力差，消化吸收能力弱，黏膜屏障功能发育未成熟，免疫应答不完善，发生消化功能紊乱、喂养不耐受和坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)等并发症的风险高[1]。早产儿长期肠内营养不足还可引起宫外发育迟缓(extrauterine growth restriction，EUGR)，并对早产儿认知和智力发育产生一定影响[2]。因此，选择合适的肠内营养配方对VLBW/ELBW婴儿的生长发育至关重要。本研究通过观察深度水解蛋白配方奶(extensively hydrolyzed protein formula，eHPF)在VLBW/ELBW婴儿喂养中的临床疗效，探讨其临床应用价值。
选取2015年8月至2016年8月我院新生儿重症监护病房收治的VLBW/ELBW婴儿。入选标准：(1)出生体重<1 500 g、胎龄<32周；(2)生后12 h内入院。排除肠旋转不良、消化道畸形、消化道出血、先天性巨结肠、遗传代谢性疾病、有严重感染、频发呼吸暂停、神经系统不稳定、开奶前已确诊NEC，以及住院不满28 d而死亡的患儿。按掷硬币法随机分为eHPF组和SPF组。本研究经医院医学伦理委员会批准及家属知情同意。
eHPF组出生后予eHPF(纽肽特，66 kcal/100 ml，纽迪希亚公司)喂养至校正胎龄32周改为早产儿配方奶(standard preterm infant formula，SPF，81 kcal/100 ml)；SPF组生后予SPF喂养。所有患儿均插胃管，参照2015年加拿大《极低出生体重儿喂养指南》[3]，生后24 h内开始鼻饲喂养，出生体重<1 000 g的早产儿开始喂养量为15～20 ml/(kg·d)，每3 h一次，加奶速度15～20 ml/(kg·d)；出生体重≥1 000 g的早产儿开始喂养量为30 ml/(kg·d)，加奶速度30 ml/(kg·d)。两组患儿肠道营养不足部分给予肠外营养，喂养量达110 kcal/(kg·d)时停止肠外营养。
(1)喂养不耐受：至少符合以下6项中的1项：①胃残留量>喂养量的50%；②呕吐≥3次/d或呕吐物为胆汁；③胃残液或呕吐物为胆汁或咖啡样液体；④腹胀(腹围24 h内增加≥1.5 cm，有肠型)，并排除经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)引起的腹胀；⑤禁食>2次；⑥便血或大便潜血阳性，但需根据一般状况、血液指标和腹部X线片排除NEC。临床处理：①胃残留量<2 ml，继续喂养，密切观察；胃残留量为喂养量的30%～50%，喂养量需减去残留量；胃残留量>喂养量的50%，停喂一次，如状况改善，继续原量喂养；如胃残留液或呕吐物有咖啡样或胆汁样液体，停止喂养。②腹围增加≥1.5 cm时，减少喂养或停喂一次，腹胀改善后继续原喂养方案。③呕吐>3次/d，不增加奶量或减少奶量。④出现便血或大便潜血阳性时停止喂养[4,5]。(2)EUGR：出院时生长发育指标(体重、身长、头围等)在相应宫内生长速率期望值的第10百分位水平或以下[6]。(3)胆汁淤积症：总胆红素≤85.5 μmol/L时结合胆红素>17 μmol/L，或总胆红素>85.5 μmol/L时结合胆红素>总胆红素的20%[7]。
出生体重、胎龄、住院天数、出院体重、体重增长速率，鼻胃管留置时间、恢复出生体重时间、达全肠道营养时间，胆汁淤积症、EUGR、NEC等发生情况，第7、14天总胆红素水平、第21天血清总蛋白和白蛋白水平、第14天血尿素氮水平。
应用SPSS 18.0统计软件。正态分布且方差齐性的计量资料以
±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
符合入选标准的早产儿共191例，排除肠旋转不良2例，消化道畸形2例，消化道出血5例，先天性巨结肠4例，以及住院不满28 d死亡2例，最终纳入研究176例。eHPF组85例，SPF组91例，两组早产儿性别、胎龄、出生体重、窒息及机械通气比例等差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
两组极/超低出生体重儿一般资料比较
两组极/超低出生体重儿一般资料比较
| 组别 | 例数 | 男性a | 胎龄(周)b | 出生体重(g)b | 窒息a | 机械通气a |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SPF组 | 91 | 45(49.5) | 30.5±1.9 | 1 280±150 | 38(41.8) | 19(20.9) |
| eHPF组 | 85 | 49(57.6) | 30.8±2.1 | 1 260±190 | 33(38.8) | 22(25.9) |
| 统计值 | 1.187 | 0.891 | 0.709 | 0.157 | 0.616 | |
| P值 | 0.276 | 0.374 | 0.479 | 0.692 | 0.433 |
注：a以例(%)表示，统计值为χ2值；b以
±s表示，统计值为t值；SPF为早产儿配方奶，eHPF为深度水解蛋白配方奶
eHPF组鼻胃管留置时间、恢复出生体重时间、达到全肠道营养时间及住院时间均短于SPF组，体重增长速率快于SPF组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组出院体重差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
两组极/超低出生体重儿临床指标比较(
±s)
两组极/超低出生体重儿临床指标比较(±s)
| 组别 | 例数 | 体重增长速率(g/d) | 出院体重(g) | 鼻胃管留置时间(d) | 恢复出生体重时间(d) | 达全肠道营养时间(d) | 住院天数(d) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SPF组 | 91 | 21.8±7.8 | 2 180±410 | 16.0±3.8 | 13.0±3.8 | 14.3±1.8 | 42.1±11.0 |
| eHPF组 | 85 | 25.5±10.1 | 2 190±420 | 12.1±4.0 | 11.6±3.9 | 9.3±2.2 | 38.4±7.8 |
| t值 | 2.689 | 0.223 | 6.540 | 2.463 | 16.147 | 2.636 | |
| P值 | 0.008 | 0.827 | <0.001 | 0.015 | <0.001 | 0.009 |
注：SPF为早产儿配方奶，eHPF为深度水解蛋白配方奶
eHPF组胆汁淤积症、NEC、喂养不耐受发生率低于SPF组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组EUGR发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
两组极/超低出生体重儿并发症比较[例(%)]
两组极/超低出生体重儿并发症比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | 胆汁淤积症 | NEC | 喂养不耐受 | EUGR |
|---|---|---|---|---|---|
| SPF组 | 91 | 32(35.2) | 11(12.1) | 25(27.5) | 42(46.2) |
| eHPF组 | 85 | 15(17.6) | 3(3.5) | 8(9.4) | 35(41.2) |
| χ2值 | 6.890 | 4.397 | 9.410 | 0.442 | |
| P值 | 0.009 | 0.036 | 0.002 | 0.506 |
注：SPF为早产儿配方奶，eHPF为深度水解蛋白配方奶，NEC为坏死性小肠结肠炎，EUGR为宫外发育迟缓
eHPF组第14天总胆红素水平低于SPF组，第21天血清总蛋白和白蛋白水平高于SPF组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组第7天总胆红素水平及第14天血尿素氮水平差异无统计学意义(P<0.05)，见表4。
两组极/超低出生体重儿部分血生化指标比较(
±s)
两组极/超低出生体重儿部分血生化指标比较(±s)
| 组别 | 例数 | 第7天总胆红素(μmol/L) | 第14天总胆红素(μmol/L) | 第21天总蛋白(g/L) | 第21天白蛋白(g/L) | 第14天血尿素氮(mmol/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SPF组 | 91 | 103.7±59.4 | 53.6±26.5 | 46.7±5.3 | 29.4±5.2 | 3.84±0.44 |
| eHPF组 | 85 | 99.2±62.8 | 40.3±23.0 | 50.5±3.7 | 31.3±4.1 | 3.76±0.35 |
| t值 | 0.490 | 3.540 | 5.550 | 2.660 | 1.336 | |
| P值 | 0.625 | 0.001 | <0.001 | 0.009 | 0.183 |
注：SPF为早产儿配方奶，eHPF为深度水解蛋白配方奶
早产儿各系统发育不成熟，尤其是胃肠道耐受能力低，但其营养需求高，因此需要早期进行适当的肠内营养。《极低出生体重儿喂养指南》指出早期肠内喂养首选母乳[3]。母乳中含有多种生长因子可促进消化系统快速成熟，母乳中的免疫因子可减少患儿出生后的感染几率，母乳是出生早期建立肠内营养、快速达到足量肠内营养的基本标准，但住院患儿由于母婴分离等多种原因常无法获得母乳。SPF提供了足够的能量、蛋白质、维生素和矿物质，可为早产儿快速生长提供较好的营养，但过早增加体重会增加成年后代谢性疾病和心血管疾病的风险[8]。与母乳喂养相比，SPF喂养患儿发生喂养不耐受、NEC的风险增高。因此，选择一种适合早产儿肠道功能的配方奶非常重要。
水解蛋白配方奶是经加热、超滤等特殊技术将奶粉水解为多肽、含生物酶的游离氨基酸。研究显示，eHPF喂养可引起极低出生体重儿肠系膜上动脉血流变化[8]，与整蛋白配方相比，水解蛋白可加快早产儿胃肠蠕动，减少胃排空时间[9]，还可促进胃肠激素分泌，从而减少早产儿胃食管反流和喂养不耐受的发生，尽快达到全肠道营养，缩短肠外营养时间及肠外营养带来的一系列并发症[10]。本研究结果显示，与SPF组相比，eHPF组喂养不耐受发生率低，鼻胃管留置时间短，能更快达到全肠道喂养，与上述研究结果一致。eHPF中含有的小分子多肽和氨基酸更有利于早产儿吸收，且eHPF不含有乳糖，有利于乳糖不耐受新生儿的营养吸收，含有大量的中链三酰甘油，有利于早产儿脂肪的吸收利用。虽然eHPF热卡低于SPF，但本研究中两组早产儿出院体重和EUGR发生率差异均无统计学意义。德国婴儿营养干预组织对喂养水解蛋白配方奶的婴儿随访到10岁，发现这些儿童EUGR发生率减少，身体质量指数并未增加[11,12]。
国内有关于牛奶蛋白过敏致婴儿食物诱导性小肠结肠炎综合征的病例报道[13]。而eHPF含小分子多肽及氨基酸分子，不含整蛋白，明显降低了蛋白质成分的抗原性，可显著改善牛奶蛋白过敏患儿的过敏症状，且营养价值与普通奶粉相似[14]。因此早期给予eHPF喂养可明显改善患儿过敏症状，进而减少NEC发生。本研究结果也显示，eHPF组早产儿NEC发生率明显低于SPF组，与国内外研究结果一致。余慕雪等[15]对国内8家三级甲等医院的328例早产儿进行研究显示，应用eHPF有利于早产儿胆红素的代谢与排泄，可促进胃肠蠕动、加快肠道内胆红素排出，从而降低血清胆红素水平。本研究结果也显示，与SPF组早产儿比较，eHPF组第14天血清总胆红素降低，第21天血清白蛋白升高，胆汁淤积症发生率降低。
综上所述，eHPF喂养能缩短VLBW/ELBW婴儿达全肠道营养时间，更快恢复出生体重，减少喂养不耐受、胆汁淤积和NEC发生率。但eHPF喂养并未降低EUGR发生率，说明其在追赶体重方面无明显优势。国外已有研究表明长期应用eHPF对婴儿认知发育有益[16]，且安全有效[17]。但本研究范围较窄，需进一步行多中心大样本研究。
