探讨持续脑功能监测评估亚低温治疗缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)新生儿预后的临床价值。
选择2014年4月至2016年5月本院新生儿重症救护中心收治的生后行亚低温治疗的中重度HIE患儿进行回顾性研究。入选患儿均于亚低温治疗前行振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)监测，根据结果分为中度异常组和重度异常组，并分别于亚低温治疗后24、48、72 h和96 h内观察aEEG恢复情况。6月龄时采用标准化Bayley婴儿发育量表行神经行为发育评价，通过随访判断神经预后情况。比较不同aEEG恢复时间预测患儿不良预后的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及约登指数，评价不同aEEG恢复情况对中重度HIE患儿不良预后的预测能力。
共纳入生后行亚低温治疗的中重度HIE患儿30例，中度异常组13例，重度异常组17例。两组患儿性别、胎龄、出生体重、分娩方式差异无统计学意义(P>0.05)；重度异常组1min Apgar评分、pH、碱剩余低于中度异常组，血乳酸水平高于中度异常组，差异有统计学意义(P<0.05)。6月龄时神经行为发育评价16例预后不良，14例预后良好。亚低温治疗前aEEG判断患儿神经预后的敏感度和特异度分别为81.3%、71.4%；治疗后24 h及48 h内判断患儿神经预后的敏感度和阴性预测值最高为100%，但特异度较低(24 h内42.8%、48 h内57.1%)；治疗后72 h内判断患儿神经预后的约登指数最高，为0.661。
单纯观察亚低温治疗前aEEG情况对治疗后HIE患儿不良预后的预测能力较低，亚低温治疗后72 h内aEEG恢复情况对不良预后的预测能力最高，持续监测HIE患儿aEEG对判断预后有重要的临床价值。
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新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是新生儿窒息后的严重并发症，也是导致新生儿后遗症和死亡的重要原因之一。亚低温治疗对缺氧缺血性脑损伤具有显著的神经保护作用，经循证医学证明其是唯一有效治疗新生儿中重度HIE的方法，多中心随机对照研究表明，亚低温治疗HIE新生儿安全有效，可显著改善中重度HIE患儿预后，有效降低HIE患儿致残率和病死率[1,2,3]。目前很多研究表明，生后6 h内对中重度HIE患儿行脑功能监测，如振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)监测可早期准确判断中重度HIE患儿的预后。由于亚低温治疗可导致aEEG改变，明显改善中重度HIE预后，因此治疗前aEEG对HIE患儿预后判断的准确性较低。持续观察aEEG变化可能会提高对患儿不良预后的预测能力，有利于进一步准确判断亚低温治疗后HIE患儿的神经预后。本研究回顾性分析本院2014年4月至2016年5月行亚低温治疗的中重度HIE患儿脑功能监测结果，探讨亚低温治疗后aEEG恢复正常的时间对判断HIE患儿神经预后的价值。
选取2014年4月至2016年5月本院新生儿重症救护中心收治的行亚低温治疗的中重度HIE患儿进行回顾性研究。入选标准[4,5,6]：(1)胎龄≥36周。(2)脐血或生后1 h内血气分析pH≤7.0和(或)碱剩余(base excess，BE)≤－16 mmol/L，若1 h内未行血气分析，或者血气分析pH 7.01～7.15、BE －10.0～－15.9 mmol/L之间，则需符合以下标准：①有围产期急症：胎心晚期减速或变异减速、脐带脱垂、脐带破裂、子宫破裂、孕母外伤、胎盘早剥出血或呼吸心跳骤停，以及生后5 min Apgar评分≤5分；②生后即给予持续>10 min辅助通气。(3)生后6 h内入院，并出现HIE临床表现或aEEG脑功能监测异常[7]。排除标准：(1)入院时初始aEEG监测正常；(2)存在严重先天性畸形，如青紫型先天性心脏病，神经系统畸形，21、13或18三体综合征及遗传代谢性疾病；(3)颅脑创伤或Ⅱ级以上颅内出血；(4)先天性病毒或细菌感染；(5)临床有自发性出血倾向或血小板计数(platelet，PLT)< 50×109/L；(6)未完成亚低温治疗；(7)病例资料不完整。所有患儿家属在检查和治疗前均知情同意。
所有纳入患儿均于亚低温治疗前行aEEG脑功能监测，根据结果分为中度异常组和重度异常组。两组患儿连续监测aEEG至复温后24 h，共监测96 h以上，分别于亚低温治疗后24、48、72 h和96 h内观察患儿aEEG恢复情况，生后满6月龄时随访行神经行为评价判断患儿预后。将亚低温治疗后24、48、72 h和96 h内各时间段aEEG恢复情况与亚低温治疗前患儿初始aEEG情况进行对比，观察其不同时间段aEEG恢复情况对中重度HIE患儿不良预后的预测能力。
(1)轻度：易激惹，肌张力正常，拥抱反射正常或活跃，无惊厥；(2)中度：嗜睡或抑制，肌张力轻度低下，吸吮反射、拥抱反射减弱，可能合并惊厥；(3)重度：昏迷，肌张力极度低下，吸吮反射、拥抱反射消失，瞳孔不等大，惊厥频繁，呼吸不规则、暂停，甚至出现呼吸衰竭。
纳入患儿于生后6 h内行全身亚低温治疗，关闭远红外辐射抢救台或暖箱电源，尽量裸露，置于自动调控冰毯上，直肠温度控制在33～34 ℃，持续72 h后行人工复温，设定直肠温度为每2 h升高0.5 ℃。
采用Nicoletone Monitor模块化神经电生理体系，记录来自左额极(FP1)、右额极(FP2)、左中央(C3)、右中央(C4)、左枕(O1)、右枕(O2)、左中颞(T3)、右中颞(T4) 8个电极的双通道aEEG、睡眠觉醒周期(sleep wakecycle，SWC)及同时期双通道常规脑电图。趋势设置包括FP1-T3、T3-C3、C3-O1、C3-C4、FP2-T4、T4-C4、C4-O2。振幅波谱带上边界>10 μV、下边界>5 μV为振幅正常；上边界>10 μV、下边界≤5 μV为轻度异常；上边界<10 μV、下边界<5 μV为重度异常。根据aEEG振幅及有无癫痫样活动将aEEG异常结果分为两种[7]：(1)中度异常：振幅轻度异常，或振幅正常伴癫痫样活动；(2)重度异常：振幅轻度异常伴癫痫样活动，或振幅重度异常伴或不伴癫痫样活动。
定期电话通知入组患儿返院进行随访，采用标准化Bayley婴儿发育量表对生后满6月龄患儿进行神经行为发育评价，包括智力量表、运动量表和行为记录。根据智力发育指数(mental development index，MDI)和运动发育指数(psychomotor development index，PDI)等级分布进行评分。≥130分为非常优秀，120～129分为优秀，110～119分为中上，90～109分为中等，80～89分为中下，70～79分为临界状态，≤69分为发育迟滞。MDI和(或) PDI <80分为神经发育异常，判定为预后不良；MDI及PDI≥80分判定为预后良好。
应用SPSS19.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值，约登指数为灵敏度与特异度之和减去1，通过约登指数评估aEEG恢复时间对HIE患儿不良预后的预测能力。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共纳入30例中重度HIE患儿，其中亚低温治疗前aEEG中度异常组13例(43.3%)，重度异常组17例(56.7%)。aEEG中度异常组均为振幅轻度异常和(或)睡眠觉醒周期与胎龄不符；重度异常组中8例为aEEG平坦波，5例为暴发抑制，1例振幅轻度异常伴癫痫样活动，3例振幅重度异常伴癫痫样活动。两组患儿性别、胎龄、出生体重、分娩方式差异无统计学意义(P>0.05)。重度异常组1 min Apgar评分、pH、BE均低于中度异常组，血乳酸水平高于中度异常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
亚低温治疗前不同振幅整合脑电图异常程度组患儿一般情况比较
亚低温治疗前不同振幅整合脑电图异常程度组患儿一般情况比较
| 组别 | 例数 | 男性a | 胎龄(周)b | 出生体重(g)b | 剖宫产a | 1 min Apgar评分(分)b | pHb | 碱剩余(mmol/L)b | 乳酸(mmol/L)b |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 中度异常组 | 13 | 6 | 39.0±1.2 | 3 378±277 | 4 | 5.5±1.2 | 6.9±0.8 | －12.1±6.0 | 9.5±5.6 |
| 重度异常组 | 17 | 11 | 39.5±1.0 | 3 153±368 | 5 | 2.1±1.3 | 6.4±1.2 | －24.1±6.9 | 15.6±3.4 |
| 统计值 | 1.033 | 1.343 | 0.893 | 0.006 | 3.539 | 2.213 | 3.849 | 3.598 | |
| P值 | 0.260 | 0.212 | 0.433 | 0.623 | 0.004 | 0.021 | 0.002 | 0.042 |
注：a以例数表示，统计值为χ2值；b以
±s表示，统计值为t值
30例中重度HIE患儿6月龄随访时无死亡及失访病例。神经行为发育评估14例预后良好，16例预后不良。17例aEEG重度异常患儿中4例预后良好(3例aEEG为暴发抑制、1例振幅轻度异常伴癫痫样活动)，13例预后不良(8例aEEG为平坦波、2例为暴发抑制、3例振幅重度异常伴癫痫样活动)；13例aEEG中度异常患儿中10例预后良好，3例预后不良。
通过亚低温治疗前、治疗后24、48、72 h和96 h内不同时间段aEEG结果对中重度HIE患儿神经预后进行预测，结果显示，亚低温治疗前aEEG结果判断患儿神经预后的敏感度和特异度分别为81.3%、71.4%；治疗后24、48 h内敏感度和阴性预测值最高为100%，但特异度及阳性预测值较低；治疗后72 h及96 h内敏感度、阳性预测值和阴性预测值均在80%以上，特异度在70%以上，且治疗后72 h内aEEG判断患儿神经预后的约登指数最高为0.661。见表2。
不同时间段振幅整合脑电图对中重度缺氧缺血性脑病患儿神经预后预测价值比较
不同时间段振幅整合脑电图对中重度缺氧缺血性脑病患儿神经预后预测价值比较
| 不同时间段 | aEEG结果 | 预后情况(例) | 敏感度(%) | 特异度(%) | 阳性预测值(%) | 阴性预测值(%) | 约登指数 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 预后不良 | 预后良好 | |||||||
| 亚低温治疗前 | 重度异常中度异常 | 13 3 | 4 10 | 81.3 | 71.4 | 76.5 | 76.9 | 0.527 |
| 治疗后24 h内 | 仍为异常恢复正常 | 16 0 | 8 6 | 100 | 42.8 | 66.7 | 100 | 0.428 |
| 治疗后48 h内 | 仍为异常恢复正常 | 16 0 | 6 8 | 100 | 57.1 | 72.7 | 100 | 0.571 |
| 治疗后72 h内 | 仍为异常恢复正常 | 14 2 | 3 11 | 87.5 | 78.6 | 82.3 | 84.6 | 0.661 |
| 治疗后96 h内 | 仍为异常恢复正常 | 13 3 | 3 11 | 81.3 | 78.6 | 81.3 | 78.6 | 0.599 |
aEEG可客观和及时地反映脑功能的变化，减少主观判断的不确定性，并且操作简单，图形直观、易判读。目前大量研究已证实，aEEG与脑损伤的严重程度存在显著相关性，aEEG存在暴发抑制、平坦波等重度异常表现的患儿神经发育预后差，而aEEG中度异常患儿预后较好[11,12,13]。Weeke等[11]研究发现在未行亚低温治疗的HIE患儿中，生后6 h内呈现aEEG暴发抑制、平坦波、持续低电压等重度异常预测不良预后的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为91%、86%、86%和91%，对不良预后的预测能力很强。但由于亚低温治疗可改善HIE患儿预后，同时aEEG会有所改变，因此单纯监测生后6 h内aEEG会降低对HIE患儿预后的判断能力[14]。
本研究结果显示，亚低温前aEEG预测亚低温治疗后的HIE患儿不良预后的敏感度和特异度均较低。Csekö等[14]持续监测亚低温治疗HIE患儿72 h内的aEEG变化，发现48 h内aEEG睡眠觉醒周期恢复情况是判断HIE患儿不良预后的可靠依据。本研究综合观察HIE患儿脑电背景活动和睡眠觉醒周期的恢复情况，且延长aEEG监测时间，以便更准确地寻找判断HIE患儿不良预后的观察时间界点。结果显示，亚低温治疗后24、48 h内aEEG恢复情况判断HIE患儿预后的阴性预测值可达100%，表明亚低温治疗后48 h内aEEG恢复正常的患儿均预后良好，虽然诊断不良预后的敏感度均为100%，与国外研究相符[14]，但特异度较低，分别为42.8%和57.1%，表明部分中重度HIE患儿虽然在48 h后aEEG恢复正常，但预后仍然良好。持续更长时间观察aEEG的恢复情况可更加准确地判断HIE患儿的预后。本研究亚低温治疗后72、96 h内aEEG恢复情况判断HIE患儿敏感度稍有下降，但特异度却明显增高。通过比较约登指数发现亚低温治疗后72 h内aEEG恢复情况判断HIE患儿不良预后价值最高，预测能力最佳。但本研究仍存在缺陷：(1)随访时间较短，可能导致判断患儿预后的准确性有所下降，应延长随访时间至2岁，甚至随访到学龄期，则可更加准确地反映患儿神经发育的预后情况。(2)亚低温治疗过程中部分患儿由于存在惊厥发作可能会使用不同剂量镇静镇痛药，可能会影响脑电背景活动的恢复，但本研究由于样本量小并未考虑此影响因素，可能会导致研究结果存在差异。
总之，本研究显示在亚低温治疗过程中持续监测并观察HIE患儿aEEG的变化，除可尽早发现HIE患儿的惊厥发作以便早期治疗以减轻脑损伤外，同时可通过观察aEEG的恢复情况，早期判断HIE患儿的预后。这与既往文献报道相符[15,16,17,18,19,20]。因此持续脑功能监测观察亚低温治疗后患儿aEEG恢复情况对判断预后有重要的临床应用价值。今后本课题组将扩大样本量、延长随访时间，进一步探讨亚低温治疗后aEEG恢复情况对亚低温治疗HIE患儿预后的判断能力，以明确亚低温治疗后aEEG恢复时间对判断HIE患儿预后的价值。
