探讨胎龄<32周早产儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)与早产儿脑病(encephalopathy of prematurity，EOP)的相关性。
回顾性配对研究，选取2009—2014年本院新生儿科收治的胎龄<32周并在校正胎龄足月或近足月时完成头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查的早产儿。将罹患NEC的早产儿纳入NEC组；根据胎龄、出生体重1∶2配对，选取非NEC早产儿为对照组。采用χ2检验分析两组早产儿发生EOP的情况及影像学特点。
共纳入早产儿312例，其中NEC组104例，对照组208例。NEC组EOP发生率高于对照组(27.9%比17.3%)，差异有统计学意义(P＝0.030)。两组早产儿头颅MRI检查结果以非囊性EOP为主，且NEC组非囊性EOP比例高于对照组(89.7%比63.9%)，差异有统计学意义(P＝0.017)。
胎龄<32周早产儿NEC与EOP的发生可能具有一定相关性，头颅MRI影像学表现以非囊性损伤为主。
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世界卫生组织统计全球早产儿发生率约为10%，胎龄<32周早产儿每年出生约230万[1]。研究显示，早产儿有不良神经发育预后的风险[2,3]。2005年Volpe[4]首次提出了早产儿脑病(encephalopathy of prematurity，EOP)的概念，其是指以早产儿为高发人群，以脑白质病变为主，且常合并其他部位脑损伤的疾病。EOP是导致早产儿不良神经发育预后的重要原因之一[5]。新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是新生儿重症监护病房较常见危重症，发生率1%～5%[6]，病死率高达15%～30%[7]，存活患儿常伴有神经发育不良，有研究显示早产儿NEC与EOP密切相关[8,9]。已有远期随访研究证实校正胎龄足月时头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查可有效预测EOP患儿的预后情况[5,10]。本文通过回顾性配对研究探讨胎龄<32周罹患NEC的早产儿在校正胎龄足月时头颅MRI情况，从而了解NEC与EOP的相关性，以期为EOP的早期防治提供依据。
回顾性选取2009—2014年本院新生儿科收治的胎龄<32周早产儿。纳入标准：(1)患儿在校正胎龄足月或近足月时完成了头颅MRI检查；(2)临床资料完整。排除标准：(1)NEC组排除Ⅰ期NEC患儿；(2)MRI结果显示脑室内或脑实质出血、脑梗死、脑畸形、核黄疸等；(3)有先天畸形或染色体异常、遗传代谢病、产前检查已明确存在颅脑异常的患儿；(4)放弃治疗、死亡、转院等患儿。
根据患儿出院诊断将罹患NEC(Ⅱ期或Ⅲ期)的患儿纳入NEC组，按1∶2的比例选取胎龄、出生体重相近的非NEC患儿为对照组。
患儿一般资料，包括性别、胎龄、出生体重、母亲年龄、母亲妊娠期合并疾病情况、患儿出生时情况等。
早产儿于校正胎龄足月或近足月时生命体征平稳下行头颅MRI检查(西门子AVANTO 1.5T超导型MR扫描系统)。患儿检查前15～30 min给予药物镇静，用棉花团堵塞外耳道以减轻机器噪音，头部棉垫适当固定减少运动伪影。头颅MRI结果均由2名资深影像科医生分析，共同得出诊断报告。
应用SPSS 19.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以
±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用非参数Mann－Whitney U检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共1 115例胎龄<32周早产儿完成颅脑MRI检查，纳入NEC组104例，其中Ⅱ期73例(70.2%)，Ⅲ期31例(29.8%)。根据胎龄、出生体重1∶2配对，对照组纳入208例。两组早产儿基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
两组早产儿一般资料比较
两组早产儿一般资料比较
| 组别 | 例数 | 男性a | 胎龄(周)b | 出生体重(g)b | 辅助生殖a | 母亲年龄(岁)b | 母亲妊娠期高血压a | 剖宫产a | 小于胎龄儿a | 多胎a | 胎膜早破a | 宫内窘迫a | 1 min Apgar评分(分)b |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 208 | 132(63.5) | 30(29.0，31.1) | 1 340(1 160，1 575) | 35(16.9) | 30(27，33) | 19(9.1) | 112(53.8) | 14(6.7) | 68(32.7) | 79(38.0) | 13(6.3) | 8(6，9) |
| NEC组 | 104 | 64(61.5) | 30.1(29.1，31.1) | 1 345(1 158，1 563) | 10(9.6) | 29(27，32) | 8(7.7) | 50(48.1) | 4(3.8) | 32(30.8) | 35(33.6) | 2(1.9) | 8(6，9) |
| 统计值 | 0.110 | －0.089 | －0.012 | 2.921 | －1.737 | 0.182 | 0.924 | 1.061 | 0.118 | 0.560 | 2.836 | －0.825 | |
| P值 | 0.740 | 0.929 | 0.990 | 0.087 | 0.082 | 0.669 | 0.336 | 0.303 | 0.732 | 0.454 | 0.092 | 0.409 |
注：NEC为坏死性小肠结肠炎；a以例(%)表示，统计值为χ2值；b以M(Q1，Q3)表示，统计值为U值
共纳入NEC患儿104例，发病日龄21(14，32) d，发病时校正胎龄33.4(32.0，34.7)周。Ⅱ期73例，其中ⅡA期62例(59.6%)，ⅡB期11例(10.6%)；Ⅲ期31例，其中ⅢA期11例(10.6%)，ⅢB期20例(19.2%)。急性期手术治疗25例，其中ⅡA期1例，ⅢA期10例，ⅢB期14例。
NEC组患儿发生EOP 29例(29/104，27.9%)，对照组发生EOP 36例(36/208，17.3%)，两组EOP发生率差异有统计学意义(χ2＝4.703，P＝0.030)。Ⅱ期NEC患儿发生EOP 25例(25/73，34.2%)，Ⅲ期NEC患儿发生EOP 4例(4/31，12.9%)，Ⅱ期NEC患儿EOP发生率高于Ⅲ期NEC患儿，差异有统计学意义(χ2＝7.061，P＝0.008)。急性期手术治疗NEC患儿发生EOP 3例(3/25，12.0%)，非手术治疗NEC患儿发生EOP 26例(26/79，32.9%)，两组差异无统计学意义(χ2＝3.155，P＝0.076)。
两组患儿头颅MRI检查EOP形式均以非囊性EOP为主。NEC组患儿发生EOP 29例，其中MRI结果为非囊性EOP 26例(89.7%)，囊性EOP 3例(10.3%)；对照组发生EOP 36例，其中非囊性EOP 23例(63.9%)，囊性EOP 13例(36.1%)。NEC组非囊性EOP比例高于对照组，差异有统计学意义(OR＝ 1.403，95%CI 1.066～1.847 ，χ2＝5.746，P＝0.017)。具体情况见表2、图1。
两组患儿MRI检查EOP发生情况(例)
两组患儿MRI检查EOP发生情况(例)
| EOP形式 | 分布部位 | NEC组(n＝104) | 对照组(n＝208) | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 囊性 | 3 | 13 | 1.614 | 0.204 | |
| 脑室体部周围白质 | 3 | 5 | |||
| 非囊性 | 26 | 23 | 10.180 | 0.001 | |
| 多发 | 3 | 1 | |||
| 脑叶白质损伤＋基底节损伤 | 2 | 2 | |||
| 脑叶白质损伤＋脑室周围白质损伤 | 1 | 0 | |||
| 单独脑叶白质损伤 | 9 | 10 | |||
| 单独脑室周围白质损伤 | 8 | 5 | |||
| 单独基底节损伤 | 3 | 3 | |||
| 胼胝体损伤 | 0 | 1 | |||
| 内囊后肢损伤 | 0 | 1 |
注：MRI为磁共振成像，EOP为早产儿脑病，NEC为坏死性小肠结肠炎
EOP发病原因及致病机制较复杂，目前仍未完全明确，通常认为多因素通过多种机制共同导致。胎龄、出生体重是EOP最主要的高危因素[13]。NEC在新生儿重症监护病房发生率为1%～5%[6]，出生体重<1 500 g早产儿发生率为12%[14]，病死率高达15%～30%[7]，20%～40%需手术治疗。目前较多研究发现，NEC早产儿存在神经发育不良预后。Rees等[9]Meta分析结果显示，NEC组患儿45%存在神经发育损害(OR＝1.58，95%CI 1.25～1.99，P＝0.0001)，更多患儿合并脑瘫(OR＝1.55，95%CI 1.19～2.03，P＝0.001)、视觉障碍(OR＝2.31，95%CI 1.04 ～5.11，P＝0.04)、认知障碍(OR＝1.72，95%CI 1.35～2.19，P<0.0001)、精神运动损害(OR＝1.71，95%CI 1.34～2.18，P<0.0001)等。Youn等[13]一项多中心配对研究显示，极低出生体重NEC患儿脑室周围白质软化发生率较非NEC患儿更高(24.5%比13%，P＝0.004)。本文结果显示，胎龄<32周早产儿NEC组EOP发生率高于对照组，提示NEC可能导致EOP的发生，进而影响神经发育预后。
NEC分期可用于NEC严重程度评估，Ⅲ期NEC患儿通常需要手术治疗。有研究显示NEC需要手术的患儿病死率高达50%[15]，手术治疗也是NEC严重程度的标志之一[16]，故通常认为Ⅲ期NEC患儿和手术治疗的NEC患儿神经发育预后可能更差。Rees等[9]Meta分析结果显示，Ⅲ期NEC或手术治疗的NEC患儿神经发育损害更多(OR＝2.34，95%CI 1.51～3.60，P＝0.0001)。Hintz等[8]一项多中心回顾性研究显示，手术治疗的超低出生体重NEC患儿(n＝124)合并脑室周围白质软化比例较非NEC患儿(n＝121)更高(13.7%比6.5%，P＝0.005)，认为手术治疗是NEC患儿神经发育损伤的独立危险因素(OR＝1.78，95%CI 1.17～2.73)。Adesanya等[16]研究发现，出生体重<1 500 g早产儿，NEC致肠穿孔早产儿较非NEC肠穿孔早产儿Bayley Ⅱ评估智力发育指数和心理发育指数评分更低。本文尚未发现Ⅲ期NEC患儿或急性期手术治疗的NEC患儿EOP发生率较Ⅱ期NEC患儿高，可能与此类患儿病情较重，病死率和放弃治疗比例相对较高，通常不能完成MRI检查，故未能纳入本研究有关。
Volpe[17]认为导致早产儿神经预后不良的致病因素之一为EOP，且以非囊性EOP为主。目前研究认为，非囊性EOP较囊性EOP预后较好，多与认知缺陷、语言落后、行为异常，以及情绪控制障碍、工作记忆障碍等有关[18]。本研究结果显示，将常见的围产期高危因素引起的统计偏倚予以排除，在一定程度上证明了胎龄<32周早产儿NEC与EOP的发生可能有一定相关性。但是仍有其他许多高危因素可能与NEC、EOP存在一定关系，仍需进一步研究。
有研究显示，NEC发生时循环不稳定导致的全身炎症反应[19]和组织灌注不足[20]可能是导致EOP发生的机制。NEC常伴有严重的全身炎症反应，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10、白细胞介素12、白细胞介素18、血小板活化因子、一氧化氮等大量炎症介质释放[6,21]，可进一步活化小胶质细胞，使少突胶质细胞前体细胞受损，引起髓鞘化障碍、轴突发育异常[21]。Schat等[20]研究发现，NEC组患儿较对照组更易合并脑血管调节异常(60.0%比38.5%)，而血管调节异常可能与NEC时的血流动力学变化有关。另有研究发现发生NEC时存在血管内皮生长因子、一氧化氮的异常变化，二者均是参与血管调节的重要物质，可能对脑组织灌注产生影响。故NEC致EOP的机制需要进一步研究明确。
本研究显示，NEC组EOP患儿的头颅MRI表现主要以非囊性损伤为主(89.7%)，这种损伤头颅B超难以发现，需要MRI检查进行诊断。NEC早产儿患EOP比例较高，且MRI表现以非囊性EOP为主，需加强早期头颅MRI评估及神经预后评估随访，早期干预，以改善预后。
