探讨先天性糖基化障碍(congenital disorders of glycosylation，CDG)Ⅰg型的临床特征及遗传学特点，提高临床对CDG-Ⅰg型的认识。
对上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心收治的1例CDG-Ⅰg型患儿资料进行回顾性分析。以"先天性糖基化障碍Ⅰg型"、"ALG12"、"先天性糖基化缺陷Ⅰg"和"CDG-Ⅰg"、"congenital disorders of glycosylation type Ⅰg"、"congenital disorder of glycosylation Ⅰg"、"ALG12"为关键词，分别对中国知网、维普数据库和万方数据库、生物医学文献数据库(PubMed)、Web of Science数据库自建库至2018年1月收录的文献进行检索，总结CDG-Ⅰg型患儿的临床特征及遗传学特点。
本院收治患儿男，生后1 d，因"反应差伴低血糖"入院，以面部畸形、肌张力减退、双乳头凹陷、阴茎短小、隐睾为主要表现。入院后因间歇性低血糖、反复感染给予抗感染、静脉补充葡萄糖及激素治疗。内分泌相关激素检查、血尿串联质谱检测结果均正常。全外显子高通量测序分析回报ALG12基因存在复合杂合突变，外显子4存在c.432C>A(p.Cys144*)无义突变，来自父亲，外显子7存在c.904T>C(p.Tyr302His)错义突变，来自母亲，均为新发突变。随访患儿死亡，原因不详。文献检索目前国内尚无CDG-Ⅰg型病例报道。国外文献共收集8例CDG-Ⅰg型患儿，其中男4例，女4例，5例于新生儿期起病，主要临床表现为面部畸形、肌张力低下、生殖腺异常、凝血功能异常、免疫功能低下、反复感染、电解质紊乱等；ALG12基因突变8例，共有11个突变位点；存活6例，死亡2例。
CDG-Ⅰg型较罕见，为常染色体隐性遗传，目前报道病例多在新生儿期起病，主要表现为多系统受累，如面部畸形、发育迟缓、肌张力减退、凝血因子减少、男性患儿性腺机能减退、低血糖等，可行ALG12基因检测明确诊断。
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先天性糖基化障碍(congenital disorders of glycosylation，CDG)是一种罕见的先天性遗传代谢病，由于糖蛋白糖基化修饰过程中某些酶缺乏导致聚糖合成和结合到蛋白质和脂质复合体的过程缺陷所致，可累及多个脏器，如神经、消化、造血、骨骼和生殖系统等，引起多种临床表现[1,2]。CDG根据糖蛋白形成缺陷发生的环节不同分为CDG-Ⅰ型和CDG-Ⅱ型，因酶缺陷不同分为各亚型，其中CDG-Ⅰ型目前发现的亚型为CDG-Ⅰa型至CDG-Ⅰy型[3,4,5]。CDG-Ⅰg型由Chantret等[6]在2002年1例突尼斯婴儿中发现，是因ALG12基因突变引起的常染色体隐性遗传病，该基因缺陷可导致甘露糖转移酶缺乏[1]。CDG-Ⅰg型临床较罕见，目前国内未见报道。本文报道本院收治的1例新生儿CDG-Ⅰg型患儿临床资料，并对相关文献进行复习，探讨CDG-Ⅰg型患儿的临床特点。
患儿男，生后6 h，因"反应差伴低血糖6 h"收入院。患儿系第1胎第1产，胎龄36周顺产娩出，出生体重3 750 g，无窒息。生后反应差、哭声低、嗜睡，母乳喂养1次，无呕吐、腹胀，生后1 h外院监测微量血糖0.8 mmol/L，口服糖水后升至3.2 mmol/L，2 h后再次监测血糖1.8 mmol/L，遂拟"早产儿、新生儿低血糖"收入本院新生儿科。父母体健，非近亲婚配。母亲孕期合并妊娠期糖尿病，未经治疗。
体格检查：头围36 cm(大于第90百分位数)，体重3 750 g ，精神反应欠佳、嗜睡，全身可见散在针尖样出血点，以四肢为主。头面部轻度水肿，面部畸形，右侧脸颊稍大于左侧，宽鼻梁，小下颌，胸廓对称无畸形，双侧乳头凹陷，心肺腹查体无异常。阴茎短小、长度2 cm，双侧隐睾。四肢皮肤温，原始反射可引出，肌张力低下。
实验室及影像学检查：血常规：WBC 18.7×109/L，中性粒细胞74%，淋巴细胞16%，血红蛋白177 g/L，血小板107×109/L；白蛋白21.4 g/L，降钙素原7.4 ng/L；出凝血功能基本正常；电解质、血氨、乳酸、血尿素氮、肌酐、尿酸、心肌酶谱均正常，TORCH阴性；胰岛素、C肽、甲状腺功能等正常；血、尿串联质谱正常；血IgG、IgA偏低，IgM正常；CD3－/CD19＋细胞数明显降低；头颅磁共振成像示可疑右枕部少许硬膜下出血，两侧额颞脑沟加深、左侧明显；心脏超声示房间隔缺损、大小0.25 cm，动脉导管未闭、导管直径0.10 cm，少量心包积液；胸部X线片提示新生儿肺炎。
入院后予以持续静脉输注葡萄糖，糖速5 mg/(kg·min)，监测血糖维持在1.8～3.6 mmol/L，逐步上调糖速至10 mg/(kg·min)，血糖2.1～5.5 mmol/L。入院5 d因血糖不能维持静脉输注氢化可的松10 mg/ (kg·d)，血糖波动在3.3～4.2 mmol/L,共输注8 d，改为口服醋酸泼尼松片1～2 mg/(kg·d)，口服8 d后停药。停药第2天患儿血糖1.8 mmol/L，再次静脉输注氢化可的松10 mg/(kg·d)，监测血糖正常，改为口服醋酸氢化可的松片每日15 mg(7am)、10 mg(3pm)、10 mg(10pm)共3次。患儿入院22 d及39 d出现发热，体温最高38.7 ℃，完善腰椎穿刺检查排除中枢系统感染，给予复达欣、青霉素钠抗感染治疗。入院30 d监测头围34 cm，较入院时头围缩小，体重3 500 g。经家属知情同意取患儿及父母静脉血行基因检测。生后44 d签字自动出院。出院后10 d因"呕吐伴腹泻3 d"收治本院重症监护室，予以禁食、补液、抗感染等对症治疗后症状好转，转内分泌病房治疗，给予持续鼻饲泵奶，仍偶有呕吐，生后60 d自动出院。出院后随访患儿已死亡，时间及原因不详。
全外显子组高通量测序结果回报，患儿ALG12基因DNA测序存在复合杂合突变，外显子4存在c.432C>A(p.Cys144*)无义突变，来自父亲，外显子7存在c.904T>C(p.Tyr302His)错义突变，来自母亲。见图1。经查询human gene mutation database(HGMD)和exome aggregation consortium(ExAC)等人类基因突变数据库，本例患儿ALG12基因突变位点为未曾报道的新发突变。
以"先天性糖基化障碍Ⅰg型"、"ALG12"、"先天性糖基化缺陷Ⅰg"为关键词检索中国知网、维普数据库和万方数据库自建库至2018年1月收录的文献，未检索到CDG-Ⅰg型相关报道。以"CDG-Ⅰg"、"congenital disorders of glycosylation type Ⅰg"、"congenital disorder of glycosylation Ⅰg"、"ALG12"为关键词检索生物医学文献数据库(PubMed)、Web of Science数据库自建库至2018年1月收录的文献，共检索到相关报道6篇[1,6,7,8,9,10]，共8例CDG-Ⅰg型患儿，其中男4例，女4例。新生儿期起病5例，均表现为多系统受累，如内眦赘皮、突出的鼻梁、低位耳、耳朵外形异常等面部畸形，头围进行性缩小、生长发育迟缓、肌张力低下、反复感染和喂养困难。8例患儿中凝血因子减少4例；低免疫球蛋白G血症6例，其中1例CD19＋细胞减少；低血糖3例；3例男性患儿有性腺机能减退，如小阴茎和睾丸未降。2岁内死亡2例，存活6例，其中存在生长发育迟缓4例，2例不详。ALG12基因突变8例，共有11个突变位点。见表1。
先天性糖基化障碍Ⅰg型患儿临床资料
先天性糖基化障碍Ⅰg型患儿临床资料
| 第一作者及发表年份 | 性别 | 起病年龄 | 面部畸形 | 肌张力低下 | 生殖系统畸形 | 生长发育迟缓 | 反复感染 | 电解质紊乱 | 凝血功能异常 | 免疫功能 | 头颅磁共振成像 | ALG12基因突变位点 | 治疗 | 转归 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Thiel[1]2002 | 女 | 14个月 | 小头畸形 | 有 | － | 有 | 无 | 无 | 活化部分凝血活酶时间延长 | IgG正常 | 侧脑室增宽 | 473T>C，1242C>G | 14个月开始口服丙戊酸 | 存活 |
| Chantret[6]2002 | 女 | 新生儿期 | 额头突出，大耳，薄上唇 | 有 | － | 有 | 呼吸道感染 | 无 | 无 | IgG减少 | 正常 | 424T>G | 无 | 存活 |
| Grubenman[7]2002 | 男 | 新生儿期 | 三角脸，内眦赘皮 | 有 | 小阴茎 | 有 | 肺炎 | 低血糖 | 无 | IgG减少 | 蛛网膜下腔增宽 | 200C>T，437G>A | 无 | 存活 |
| Di Rocco[8]2005 | 女 | 1个月 | 内眦赘皮，鼻梁突出，大嘴巴 | 有 | － | 有 | 无 | 无 | 无 | IgG正常 | 侧脑室增宽，胼胝体发育不良 | A223G>A | 无 | 存活 |
| Eklund[9]2005 | 男 | 不详 | 小头畸形，长瘦脸，鼻梁突出，内眦赘皮，大耳 | 有 | － | 有 | 肺炎 | 无 | Ⅺa因子减少 | IgG减少 | 正常 | 824G>A，29G del | 无 | 存活 |
| Eklund[9]2005 | 男 | 新生儿期 | 内眦赘皮 | 有 | 小阴茎 | 有 | 反复肺炎、中耳炎 | 无 | Ⅺa因子减少 | IgG减少 | 小脑发育不良 | 688T>G，931C>T | 4岁接受作业治疗和语言治疗 | 存活 |
| Kranz[10]2007 | 男 | 新生儿期 | 小头畸形，头面部水肿，宽鼻，薄耳，薄上唇，小下颌 | 有 | 隐睾，尿道下裂，阴茎短 | 有 | 多重感染 | 低血糖，低钠血症 | 活化部分凝血活酶时间延长 | IgG减少，CD19＋减少 | 小脑蚓部发育不良，巨脑回 | 301G>A，437G>A | 输注丙球，机械通气 | 23月龄死于败血症 |
| Kranz[10]2007 | 女 | 新生儿期 | 小下颌，低耳位 | 有 | － | － | 无 | 低血糖，低钠血症 | 无 | IgG减少 | 脑室扩大 | 301G>A，437G>A | 机械通气，一氧化氮 | 67 d死于心肺衰竭 |
注："－"为文献中未描述
CDG-Ⅰg型为糖基化障碍疾病中罕见的类型，目前国外报道8例，国内未见报道。CDG-Ⅰg型为ALG12基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病。ALG12基因缺陷致甘露糖转移酶缺乏，继而引起内质网添加第8个甘露糖至多萜醇-磷酸-甘露糖的能力降低，使不完全的脂质链接寡糖(lipid linked oligosaccharides，LLO)积累，甘露糖不能充分形成长链，糖基化过程不完全，无法充分形成蛋白质，从而引起一系列临床表现，如面部畸形、肌张力低下、反复感染、生长发育迟缓、免疫功能缺陷、生殖系统发育异常、凝血功能障碍等，个别患儿有骨骼发育异常、癫痫、失明等症状[11,12,13]。本例患儿临床表现与文献报道基本相似，生后有间歇性低血糖，给予激素治疗。文献报道的8例CDG-Ⅰg型患儿中3例有低血糖症状，有低血糖表现的亚型主要为CDG-Ⅰa型、Ⅰb型和Ⅰd型[14]，与高胰岛素血症有关，主要因钾三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)通道复合物糖基化缺陷导致，钾ATP通道复合物在细胞表面表达降低会导致胰岛素异常分泌，从而引起低血糖[15]。本例患儿与Kranz等[10]报道的2例患儿胰岛素水平均在正常范围，但患儿母亲有妊娠期糖尿病，可能ALG12基因突变时与其他起修饰作用的基因突变共同存在，从而引起葡萄糖稳态激素调节功能障碍，但ALG12基因突变时引起低血糖的原因还有待进一步研究。
8例CDG-Ⅰg型患儿中6例头颅磁共振成像异常，进行性头围减小3例，表明多数CDG-Ⅰg型患儿并非在生后即表现为头围缩小，可能是在生长发育过程中脑发育迟缓导致，考虑与糖基化障碍影响脑发育过程中突触形成和神经元迁移有关[16]，可能是导致患儿小头畸形的原因之一。本例患儿出生时头围正常，头颅磁共振成像异常，生长发育过程中头围进行性缩小，与既往报道一致。
CDG-Ⅰg型患儿常表现为免疫力低下，可能与抗体产生能力低下有关，尤其是IgG。IgG轻链和重链糖基化异常，使免疫球蛋白分子稳定性降低，与免疫系统其他组分的相互作用改变或使蛋白表达降低[17]。本例患儿IgG水平稍低，细胞免疫中CD19＋B淋巴细胞计数明显降低，CD19＋B淋巴细胞比例减少可反应患儿免疫功能低下，是引起患儿反复感染的原因之一。文献检索6例存在低丙种球蛋白G血症，其中1例合并CD19＋B淋巴细胞计数降低，患儿因反复感染于23个月死于败血症。本例患儿死亡原因不详，可能和多重感染有关。
研究显示ALG12基因共有11个突变位点，其中9个错义突变、1个无义突变、1个单碱基缺失[1,6,7,8,9,10]。本例患儿ALG12基因外显子区域存在复合杂合突变，c.432C>A为无义变异，来源于父亲，导致翻译终止；c.904T>C为错义变异，来源于母亲，导致酪氨酸变成组氨酸，符合常染色隐性遗传规律。多种变异功能预测软件如SIFT、Polyphen及MutationTaster均认为该变异可能影响蛋白结构域的功能，同时多物种间序列分析发现该位点保守程度高，提示该位点所在结构域有着重要的生物功能，发生基因突变影响蛋白质功能。
CDG-Ⅰg型临床表现多样，不同突变位点伴发的临床表现不同，疾病严重程度不一，ALG12基因型相同的患者临床表现也可能有所不同。Kranz等[10]文献报道2例患儿虽然有相同的基因型，但临床表现不同，表明遗传背景和环境因素可能在导致临床严重性方面起关键作用。临床诊断CDG-Ⅰg型难度较大，可通过临床表现、实验室检查、影像学结果等临床诊断，通过皮肤成纤维细胞测定LLO和基因突变分析确诊。遗憾的是因本例患儿短期内死亡，未能留取皮肤成纤维细胞标本，故未行皮肤成纤维细胞测定LLO。
CDG因可引起多系统受累，需多学科联合治疗和综合管理，改善患儿生活质量，预防并发症。目前对CDG-Ⅰg型患儿尚无特殊治疗方法[18,19]，综合管理主要包括对症治疗，定期监测、避免使用特殊药物及给予遗传咨询。对于发育迟缓的患儿，可进行作业治疗、语言治疗和物理治疗。由于CDG-Ⅰg型较罕见，ALG12基因突变与临床表型的相关性研究还有待积累更多资料。
