探讨超早产儿/超低出生体重儿自发性肠穿孔（spontaneous intestinal perforation，SIP）的危险因素。
采用回顾性巢式病例对照研究设计，纳入南方医科大学附属深圳妇幼保健院新生儿重症监护病房2015年1月至2018年12月收治的胎龄<28周或出生体重<1 000 g的早产儿，其中诊断SIP早产儿为SIP组，按约1∶2的比例随机抽取同期、同胎龄、无肠穿孔早产儿为对照组，比较两组母孕期和新生儿期特点，多因素Logistic回归分析SIP的危险因素。
研究期间共收治胎龄<28周或出生体重<1 000 g的早产儿409例，其中纳入SIP组25例，对照组55例。胎龄22~25周早产儿SIP发生率11.8%（16/136），26~27周为2.0%（5/247），差异有统计学意义（χ2=16.057，P<0.001）。出生体重400~749 g早产儿SIP发生率13.0%（14/108），750~999 g为3.4%（8/236），差异有统计学意义（χ2=11.343，P=0.001）。多因素Logistic回归分析显示，双胎（OR=4.153，95%CI 1.392~12.384，P=0.011）、脐静脉置管（OR=15.942，95%CI 1.026~247.789，P=0.048）、生后3 d内开始口服布洛芬（OR=15.387，95%CI 1.519~155.883，P=0.021）是超早产儿/超低出生体重儿SIP的独立危险因素。
胎龄越小、出生体重越低，SIP发生率越高。双胎、脐静脉置管、生后早期口服布洛芬可能是SIP的危险因素。
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随着超早产儿/超低出生体重（extremely low birth weight，ELBW）早产儿救治存活率的提高，自发性肠穿孔（spontaneous intestinal perforation，SIP）发生率呈增加趋势。SIP曾被认为是新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的变异[1]，但SIP是无NEC特征的局灶性肠穿孔，周围组织正常，无广泛炎症和透壁的出血、缺血、坏死及其他肠道异常，目前被认为是一类独立的疾病[2]。国外研究报道，ELBW早产儿SIP发生率为2.4%~3.6%[3,4,5]，病死率为12.4%~39.1%[3,5]，SIP可增加患儿远期神经发育落后的风险[4,6]。目前SIP的发病机制及危险因素尚不明确，正确认识SIP的危险因素可减少SIP的发生，为降低超早产儿/ELBW早产儿死亡率、改善远期神经系统预后提供依据。本文就2015年1月至2018年12月南方医科大学附属深圳妇幼保健院新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的超早产儿/ELBW早产儿SIP的影响因素分析如下。
选择本院NICU 2015年1月至2018年12月收治的胎龄<28周或出生体重<1 000 g的早产儿，其中符合SIP诊断标准的早产儿为SIP组，并按约1∶2的比例，按胎龄分层随机抽取同期、同胎龄、无肠穿孔早产儿作为对照组。两组均排除具有重大先天缺陷或存活时间<2 d的新生儿。
采用回顾性巢式病例对照研究。
通过查阅病历收集并记录母孕期和新生儿资料，包括：（1）母亲年龄、分娩方式、是否胎膜早破≥18 h、产前使用糖皮质激素、产前使用硫酸镁累计剂量10~53 g；（2）新生儿性别、胎龄、出生体重、是否为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、试管婴儿、双胎、1 min和5 min Apgar评分、是否生后3 d内开始口服布洛芬[10 mg/（kg·次），每日一次共3 d，同时肠内微量喂养]，是否1周内使用多巴胺、多巴酚丁胺[5~10 μg/（kg·min），持续24 h以上]，是否生后3 d内早期喂养、脐动脉及脐静脉置管，是否有宫内感染（宫内肺炎/早发型败血症），穿孔前是否有动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、Ⅲ级及以上脑室周围-脑室内出血（periventricle-intraventricular hemorrhage，PIVH）。
（1）SIP[2,7,8]：①生后14 d内突然出现气腹表现；②发病前无肠内喂养，或微量喂养<20 ml/（kg·d）；③X线平片无显著的肠管扩张，无门静脉积气、肠壁积气等NEC影像学证据；④未发现其他明确病因及先天性胃肠道畸形；⑤手术证实存在一个或多个孤立的局灶性肠穿孔且周围肠管正常。全部符合①~④条临床诊断SIP，符合第⑤条确诊SIP。（2）PDA：有心脏杂音、脉压差增大、心率增快等临床表现，心脏超声提示动脉导管存在左向右分流，导管直径>1.5 mm，左心房与主动脉根部直径比>1.3。（3）PIVH：依据头颅彩超结果并进行Papile分级。（4）败血症：参考新生儿败血症诊疗方案[9]，早发型败血症为发生在生后3 d内，早发型B族溶血性链球菌败血症为发生在生后7 d内。（5）宫内肺炎：参考实用新生儿学宫内感染性肺炎诊断标准[10]。
包括内科保守治疗、手术及保守治疗失败后手术3种方法。目前首选内科保守治疗还是手术治疗国内外尚无统一标准。保守治疗失败的手术的指征包括：保守治疗后持续或复发性气腹1~2周、合并感染或继发肠狭窄。
应用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；将SIP的影响因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共收治胎龄<28周/出生体重<1 000 g的早产儿409例，纳入SIP组25例，对照组55例。SIP组男14例，女11例；胎龄（25.7±2.1）周，范围22~27周；出生体重（770±154）g，范围400~999 g；对照组男34例，女21例；胎龄（25.4±1.1）周，范围22~27周；出生体重（794±167）g，范围400~999 g。两组性别、胎龄、出生体重差异均无统计学意义（P>0.05）。
SIP患儿发生穿孔日龄（6.4±2.5）d，早期无特异性临床表现，主要为腹胀（24例，96.0%）、胃内残留绿色液（24例，96.0%）或血性液（7例，28.0%），腹部X线片均显示气腹提示肠穿孔（25例，100.0%）。存活14例（56.0%），死亡9例（36.0%），放弃2例（8.0%）。内科保守治疗15例，存活8例；手术7例，存活3例；3例先保守治疗，后因继发肠梗阻而手术，均存活。
胎龄22~27周早产儿383例，发生SIP 21例，发生率5.5%。其中22~25周早产儿136例，发生SIP 16例，发生率11.8%；26~27周早产儿247例，发生SIP 5例，发生率2.0%，两组差异有统计学意义（χ2=16.057，P<0.001）。出生体重400~999 g早产儿344例，发生SIP 22例，发生率6.4%。其中400~749 g早产儿108例，发生SIP 14例，发生率13.0%；750~999 g早产儿236例，发生SIP 8例，发生率3.4%，两组差异有统计学意义（χ2=11.343，P=0.001）。
SIP组双胎、脐静脉置管、生后3 d内开始口服布洛芬、Ⅲ级及以上PIVH比例显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组母亲年龄、产前应用硫酸镁、激素、胎膜早破≥18 h、分娩方式、SGA、试管婴儿、脐动脉置管、PDA、1周内多巴胺、多巴酚丁胺暴露比例、1 min和5 min Apgar评分、宫内感染与早期喂养比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
自发性肠穿孔危险因素的单因素分析[例（%）]
自发性肠穿孔危险因素的单因素分析[例（%）]
| 因素 | 对照组（55例） | SIP组（25例） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 1 min Apgar（分）a | 5.9±2.4 | 6.2±1.7 | -0.549 | 0.585 |
| 5 min Apgar（分）a | 8.9±1.9 | 9.1±1.0 | -0.475 | 0.636 |
| SGA | 2（3.6） | 4（16.0） | 3.682 | 0.055 |
| 双胎 | 15（27.3） | 15（60.0） | 7.855 | 0.005 |
| 试管婴儿 | 12（21.8） | 10（40.0） | 2.850 | 0.091 |
| PDA | 23（41.8） | 12（48.0） | 0.267 | 0.605 |
| 生后3 d内开始口服布洛芬 | 12（21.8） | 6（24.0） | 5.764 | 0.016 |
| 宫内感染 | 36（65.5） | 15（60.0） | 0.221 | 0.640 |
| 脐动脉置管 | 40（72.7） | 22（88.0） | 2.299 | 0.129 |
| 脐静脉置管 | 42（76.4） | 24（96.0） | 4.590 | 0.032 |
| Ⅲ级及以上PIVH | 5（9.1） | 8（32.0） | 6.628 | 0.010 |
| 1周内无创通气 | 39（70.9） | 20（80.0） | 0.734 | 0.392 |
| 1周内多巴酚丁胺暴露 | 18（32.7） | 12（48.0） | 1.711 | 0.191 |
| 1周内多巴胺暴露 | 30（54.5） | 17（68.0） | 1.284 | 0.257 |
| 早期喂养 | 46（83.6） | 20（80.0） | 0.157 | 0.692 |
| 母亲年龄（岁）a | 31.2±5.1 | 31.9±3.7 | -0.627 | 0.532 |
| 产前使用激素 | 31（56.4） | 13（52.0） | 1.359 | 0.244 |
| 剖宫产 | 7（12.7） | 4（16.0） | 0.155 | 0.694 |
| 产前使用硫酸镁 | 28（50.9） | 18（72.0） | 3.129 | 0.077 |
| 胎膜早破≥18 h | 12（21.8） | 5（20.0） | 0.034 | 0.854 |
注：a以
±s表示，统计值为t值；SGA为小于胎龄儿，PDA为动脉导管未闭，PIVH为脑室周围-脑室内出血，宫内感染包括早发型败血症及宫内肺炎
将表1中有统计学意义的影响因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示，双胎、脐静脉置管、生后3 d内开始口服布洛芬是SIP的独立危险因素（P<0.05）。见表2。
自发性肠穿孔危险因素的多因素Logistic回归分析
自发性肠穿孔危险因素的多因素Logistic回归分析
| 影响因素 | β | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|
| 双胎 | 1.424 | 6.522 | 0.011 | 4.153 | 1.392~12.384 |
| 脐静脉置管 | 2.769 | 3.913 | 0.048 | 15.942 | 1.026~247.789 |
| 生后3 d内开始口服布洛芬 | 2.734 | 5.354 | 0.021 | 15.387 | 1.519~155.883 |
SIP发病机制尚不明确，目前考虑与肠道血流减少、肠道屏障减弱等导致肠道分水岭区穿孔有关[2]。SIP早期临床表现不典型，仅为腹胀、胃内残留绿色或血性液，无明显腹膜刺激征，腹部X线片显示气腹可提示肠穿孔。目前研究显示，超低胎龄和出生体重是SIP的重要危险因素[6,11]。Sharma等[2]报道SIP的平均发病日龄为6.7 d；Suply等[12]报道SIP发生于平均胎龄27.3周、平均出生体重904 g的早产儿，SIP发生与胎龄<26周相关。本研究结果也显示，胎龄和出生体重越低，SIP发生率越高，提示肠道发育极度不成熟与SIP密切相关。因此，当超早产儿/ELBW早产儿生后早期出现腹胀、胃潴留等症状时，应及时行腹部影像学检查以排除SIP。
一项前瞻性研究表明，SIP组吲哚美辛暴露比例显著高于对照组[13]。Sharma等[2]和Stavel等[14]研究结果也显示，生后早期预防性使用吲哚美辛可增加SIP的发生率，这可能与吲哚美辛使肠道血流减少、肠系膜小动脉闭塞有关；晚期应用吲哚美辛关闭动脉导管可减少NEC的发生，原因为关闭动脉导管可使肠道血流恢复正常，从而对肠道起保护作用[2]。但也有研究显示预防性使用吲哚美辛同时早期喂养与SIP无关[3]。同为非甾体类抗炎药的布洛芬也广泛用于治疗早产儿PDA。Clyman等[15]一项随机对照研究纳入251例401~1 250 g早产儿，生后（6.5±3.9）d开始使用布洛芬，同时微量喂养，未增加SIP的发生率。一项回顾性研究显示禁食情况下，布洛芬较吲哚美辛增加SIP的发生率[16]。Rao等[11]回顾性分析102例布洛芬治疗PDA的早产儿，结果显示较低的胎龄和早期使用布洛芬增加SIP的风险。上述研究中布洛芬剂量均为10、5、5 mg/（kg·次），间隔24 h静脉注射。而本研究中布洛芬为口服用药，剂量略大，同时微量喂养，结果提示生后3 d内开始口服布洛芬是SIP的独立危险因素。因此，对于超早产儿/ELBW早产儿，生后3 d内是否使用布洛芬关闭动脉导管，应权衡利弊。虽然肠内喂养与NEC有关，但文献报道早期喂养未增加SIP的发生[3,14]，与本研究结果一致。
本研究结果显示脐静脉置管是SIP的独立危险因素，这可能与生后早期卵圆孔未闭、空气栓子由脐静脉进入、堵塞肠系膜血管导致肠穿孔有关[17]。脐动脉置管可导致血栓形成[18]，早产儿肠道动脉内径小，易被栓塞而导致肠穿孔。但本研究未发现脐动脉置管是SIP的危险因素，需扩大样本量进一步研究。
有研究显示，产前应用皮质类固醇与SIP无关[19]，生后1周内应用地塞米松预防支气管肺发育不良增加SIP的发生率[20,21]，而生后1周应用皮质类固醇与SIP无关[22]。本研究结果显示，产前应用糖皮质激素与SIP无关，与既往研究报道一致。
Rattray等[23]报道胎龄<25周的早产儿暴露于产前高剂量硫酸镁[累计剂量（50.9±45.7）g]增加SIP的发生；Downey等[24]调查28 035例名ELBW早产儿，其中11 789例暴露于产前硫酸镁（剂量不详），未发现其增加SIP的风险。本研究显示SIP组硫酸镁（累计剂量10~53 g）暴露比例高于对照组，但差异无统计学意义。产前硫酸镁暴露情况及剂量与SIP的相关性有待于进一步行前瞻性研究。
文献报道，多胎、缺氧、肠道固有肌层缺损、PIVH、多巴胺等正性肌力药治疗低血压可增加SIP的风险[17,25]。本研究结果显示双胎是SIP的独立危险因素，原因不明，考虑可能与双胎宫内发育落后、相似的遗传因素或围产期高危因素有关。SIP组Ⅲ级及以上PIVH比例高于对照组，但不是SIP的独立危险因素。SIP组1 min、5 min Apgar评分与对照组差异无统计学意义，可能与Apgar评分不能准确反映超未成熟儿的缺氧程度有关。
综上，胎龄及出生体重越低，超早产儿/ELBW早产儿SIP发生率越高。双胎、脐静脉置管、生后早期口服布洛芬可能是SIP的危险因素。本研究为单中心回顾性巢式病例对照研究，存在病例数少、混杂因素较难避免等不足，可通过增加病例数或针对某一危险因素开展前瞻性研究证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
