颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)是早产儿生后主要神经系统并发症之一，特别是重度ICH存在严重远期神经发育障碍风险，已成为重症监护病房最棘手问题之一。早产儿ICH发病机制复杂，主要与生发基质血管系统的脆弱性和脑血流波动有关，目前尚无有效的治疗方法。早期干预可有效降低ICH的发生，改善预后。本文对早产儿ICH的危险因素及预防进展进行综述。
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随着围产医学技术不断提高，早产儿救治成功率也明显升高，颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)仍是早产儿常见严重并发症之一，已成为早产儿神经系统后遗症的重要原因之一。ICH主要表现为生发基质-脑室内出血(germinal matrix-intraventricular hemorrhage，GM-IVH)(简称脑室内出血，IVH)、硬脑膜下出血、蛛网膜下腔出血、脑实质出血，以及小脑、丘脑、基底核出血等，其中IVH是早产儿常见且最具特征性的ICH。早产儿容易发生ICH，是因为早产儿脑室周围室管膜下存在富含毛细血管网的胚胎生发基质，容易发生选择性出血[1]。胎龄越小、出生体重越低，ICH发生率越高。据统计胎龄<30周的早产儿IVH发生率为25%，其中重度(Ⅲ～Ⅳ级)IVH发生率为10%[2]。早产儿ICH发病机制复杂，主要与产前缺乏类固醇、围产期和产后缺氧缺血、机械通气、高碳酸血症等有关，本文就早产儿ICH的危险因素及预防进展进行综述。
CA不仅是早产的主要危险因素，还是与早产相关疾病和死亡的主要危险因素。炎症因子具有直接的神经毒性，可降低缺氧引发神经细胞凋亡/死亡的阈值，从而对缺氧缺血更敏感，使胎儿脑组织受到更大程度的损伤，同时炎症因子的存在使胎儿脑代谢负荷增加，导致早产儿严重缺氧缺血风险增高，加重IVH的易感性。Villamor-Martinez等[3]通过Meta分析表明，母孕期存在CA与早产儿IVH发生率正相关(OR＝1.88，95%CI 1.61～2.19)，CA可通过诱导早产或通过感染/炎症的有害作用影响IVH的发生，故临床上应早期识别并积极干预，从而减少IVH的发生。
尽管辅助生殖技术在很大程度上类似于自然受孕，但早期受到医疗的过度刺激，而胚胎正处于脆弱的发育时期，仍需警惕对婴儿远期发育的影响。Shariat等[4]研究结果显示，人工授精组IVH发生率(Ⅱ～Ⅲ级)显著高于自然受孕组(51%比25%)。另外，分娩方式也对IVH发生率有影响，阴道分娩的患儿颅骨经产道挤压，导致颅内压骤然升高，易引起毛细血管破裂而发生IVH。Humberg等[5]研究结果显示，胎龄<30周的早产儿中阴道分娩组和急诊剖宫产组IVH发生率较计划剖宫产组显著升高(26.6%、31.1%比17.2%)，且阴道分娩(OR＝1.725，95%CI 1.325～2.202)和急诊剖宫产(OR＝1.916，95%CI 1.338～2.746)是发生IVH的独立危险因素。我国近期一项多中心研究结果显示，剖宫产是早产儿重度IVH的保护因素，提示围生期有高危因素的产妇行剖宫产分娩可减少早产儿发生窒息、感染等风险，同时也可进一步降低ICH的发生[6]。
早产儿反复缺氧缺血会导致脑血流显著波动，再灌注产生活性氧，进一步损害血管，从而增加ICH的发生风险。Roberts等[7]研究结果显示，胎龄<30周且出生体重<1 000 g的早产儿产房窒息复苏是发生IVH的独立危险因素，Oei等[8]通过随机对照研究表明，胎龄<32周的早产儿生后5 min经皮血氧饱和度(percutaneous oxygen saturation，SpO2)未达到0.80与IVH发生相关。Vesoulis等[9]研究结果表明，胎龄<32周且存在重度ICH的早产儿出生后7 d内出现严重低氧血症(SpO2≤0.70)的几率是无重度ICH早产儿的30倍。为避免早产儿低氧血症的发生，目前建议早产儿生后早期目标SpO2维持在0.90～0.95，后期目标SpO2维持在0.93～0.95[10]。
二氧化碳除了是能量代谢的副产物外，还是血管张力和血液pH水平的重要调节剂。PCO2升高(>40 mmHg)虽能降低中枢神经系统血管张力，增加脑血流灌注和输送氧气到大脑，但加大了早产儿发生IVH的风险。Dekom等[11]研究结果表明，PCO2每增加1 mmHg，IVH的风险增加2.3%，如果PCO2>53 mmHg，则IVH的风险增加2.2倍，PCO2持续超过65 mmHg会显著增加IVH的风险(P＝0.036)。Altaany等[12]研究结果显示，间隔6 h内两个连续PCO2的最大差值较大的患儿重度IVH发生率为23%，而PCO2无明显波动患儿重度IVH发生率为11%(P<0.02)。因此短期内PCO2的波动与重度IVH发生相关。
机械通气通过影响全身血流动力学和肺部气体交换引起脑血流动力学变化，从而导致脑灌注不足，诱发ICH。如果机械通气参数设置不当，导致过度通气或通气不足，均可增加ICH的发生。但是值得注意的是，机械通气也有脑保护作用，同步呼吸机模式已广泛应用于新生儿重症监护病房，使患儿"对抗"呼吸机最小化，同时使基础疾病得到改善，稳定血压及减少脑血流的波动，从而降低ICH发生。龚兆荣等[13]研究结果也显示，高频呼吸机模式未增加ICH的发生。Helwich等[14]研究结果显示，机械通气持续时间>7 d会进一步增加发生ICH的风险。研究表明早产儿每增加1 d的有创机械通气与校正24月龄时神经发育障碍风险增加密切相关[15]。因此，临床医生应正确使用呼吸机从而减少ICH的发生。
早产儿ICH通常发生在出生后72 h内，主要与围产期血流动力学变化密切相关，婴儿出生后与胎盘分离使心脏左心室后负荷增加，以及由动脉导管开放引起的左向右分流的前负荷显著增加[16]。Faust等[17]研究结果表明，胎龄<32周在生后24 h内出现低血压的患儿IVH发生率较高，出生24 h内低血压是发生IVH的独立危险因素。Noori等[18]研究结果显示在生后前3 d内未发生ICH的早产儿心脏功能和脑血流量相对稳定，而发生ICH的早产儿全身灌注及脑血流量较低。da Costa等[19]研究结果也显示，出生24 h内的早产儿若血压低于平均动脉血压水平与ICH和死亡显著相关。
凝血功能障碍在IVH的发病机制中并非起关键作用。Keir等[20]研究认为不应常规输注新鲜冰冻血浆预防早产儿IVH的发生。Sparger等[21]研究结果表明血小板减少症(<150×10 9/L)是早产儿生后7 d内发生IVH的危险因素，而输注血小板并未降低IVH的发生风险。虽然血小板的主要作用是止血，但血小板颗粒中携带促血管生成因子和抗血管生成因子，异常血管生成可引起早产儿常见并发症，包括早产儿IVH和早产儿视网膜病，故输注血小板预防IVH的作用尚不明确。Dekom等[22]研究表明，较高的初始红细胞压积与IVH发生率降低有关，并证实初始红细胞压积<45%与IVH发生率增加2倍有关，Christensen等[23]研究结果表明，早产儿实施更严格的红细胞输注指征后，包括机械通气患儿血细胞比容<35%，需要氧疗但未机械通气患儿血细胞比容低于27%及任何血细胞比容低于20%，其重度IVH的发生率从2004年的17%下降到2012年的8%。因此，未来研究急需优化早产儿血液制品输注指征。
目前世界卫生组织指南建议有早产风险的孕妇需产前使用类固醇，最好在分娩前至少24 h肌肉注射地塞米松(6 mg/次，共4次)或倍他米松(12 mg/次，共2次)[24]。类固醇的使用可降低早产儿IVH发生率，Chawla等[25]研究结果显示，在未完成、部分完成和完全完成类固醇疗程组中死亡率分别为43.1%、29.6%和25.2%，与存活组中重度IVH发生率相比差异有统计学意义。Kim等[26]研究结果显示，完成类固醇疗程早产儿(胎龄21～23周)死亡率和IVH发生率显著降低。Wei等[27]研究结果显示，对25 979例极低出生体重儿(胎龄22～29周)应用类固醇可降低IVH发生率，尤其是重度IVH发生率。目前研究认为类固醇可下调血管内皮生长因子水平，抑制生发基质微血管系统中的血管生成，从而减少易于出血的新生脆弱血管；此外，类固醇的使用可降低呼吸窘迫综合征发生率及严重程度，从而最大程度地减低脑血流波动，进一步减少了IVH的发生。
最新2019年欧洲新生儿呼吸窘迫综合征指南推荐使用硫酸镁作为神经保护剂[28]，硫酸镁对早产儿的神经保护机制尚不十分清楚，可能与以下2种机制有关，一是通过稳定血压和使脑血流正常稳定脑循环，二是通过稳定神经元膜和阻断谷氨酸等兴奋性神经递质预防神经损伤[29]。Novak等[30]研究结果显示，硫酸镁可降低围产期脑损伤风险。最近一项前瞻性研究结果表明产前使用硫酸镁可降低胎龄<33周早产儿早期发生小脑出血的风险[31]。世界卫生组织建议对于妊娠<32周有早产风险的孕妇使用硫酸镁以预防婴儿和儿童脑性瘫痪[24]。Chollat等[32]研究结果也表明产前使用硫酸镁对于早产儿作为特殊神经保护剂是有益且安全的。
ICH是早产儿常见的严重并发症之一，给患儿家庭及社会带来巨大的经济和精神负担。建议有早产风险的孕妇，应积极转送至有条件的围产医疗中心待产，及时应用地塞米松及硫酸镁治疗，对于不需要复苏的早产儿，建议延迟脐带结扎至少60 s。早产儿生后早期尽量避免侵入性操作，合理使用呼吸机，维持生命体征平稳，从而减少ICH的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
