分析新生儿期起病的先天性代谢缺陷病患儿临床特点及预后，为临床诊治提供帮助。
选择2007年1月至2019年6月北京大学第一医院儿科病房收治的新生儿期起病的先天性代谢缺陷病患儿临床资料及随访结果进行回顾性分析。
共收治先天性代谢缺陷病患儿838例，其中新生儿期起病和(或)诊断88例，因明确合并其他严重神经系统疾病排除8例，最终入组80例，以甲基丙二酸尿症最常见(53/80，66.2%)。70例有症状患儿中，48例(48/70，68.6%)于生后7 d内起病。患儿症状缺乏特异性，喂养困难最常见(53/80，66.2%)，其次为神经系统症状包括脑病(47/80，58.8%)、惊厥(28/80，35.0%)等；实验室检查示高氨血症85.0%(68/80)、代谢性酸中毒52.5%(42/80)，其中中重度代谢性酸中毒患儿均为有机酸血症。56例入院后24 h内完成脑电图检查，其中52例(92.9%)异常，轻者为睡眠周期欠成熟或背景活动不连续，重者为低电压、暴发-抑制等。患儿整体预后不良，63例(78.8%)完成18个月随访，其中19例(30.2%)死亡，29例(46.0%)严重智力运动发育迟滞。脑电图背景中重度异常患儿预后差(P＝0.012)。
新生儿期起病的先天性代谢缺陷病多在生后1周内起病，无特异症状，常合并高氨血症及代谢性酸中毒；脑电图背景活动中重度异常提示可能预后不良。
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先天性代谢缺陷病(inborn errors of metabolism，IEM)又称先天性遗传代谢病，是指由氨基酸、糖、脂肪、激素等代谢缺陷引起脏器功能损伤导致的疾病。此类疾病种类繁多，单一病种患病率较低，多小于1/100 000。但总体发病率较高，为1/2 500～1/800[1,2]。患儿起病症状不典型，新生儿期易误诊为败血症、缺氧缺血性脑病等。多数IEM会对发育中的神经系统造成损伤[3]，故早期诊断、及时处理是减少严重并发症及神经系统伤残的关键。现对我院收治的80例新生儿期起病的IEM病例临床特点及预后进行回顾性总结分析，以期为临床及时诊断并判断预后有所帮助。
选择2007年1月至2019年6月北京大学第一医院儿科收治的IEM病例进行回顾性分析。入选标准：(1)新生儿期出现异常临床表现或代谢筛查阳性；(2)经血液氨基酸/酯酰肉碱谱测定、尿有机酸检测，或经基因检测诊断IEM。排除合并Ⅲ～Ⅳ度颅内出血、新生儿缺氧缺血性脑病、低血糖脑病、围产期脑卒中、细菌性脑膜炎、胆红素脑病等可能影响神经系统预后疾病的病例。
以先天性代谢缺陷病、先天性遗传代谢病、甲基丙二酸尿症、甲基丙二酸血症、戊二酸尿症、丙酸血症、异戊酸血症、生物素缺乏症、高氨血症、尿素循环障碍、枫糖尿症、酪氨酸血症、苯丙酮尿症、同型半胱氨酸血症、糖原贮积病、线粒体病、肉碱缺乏症为关键词，检索研究期间北京大学第一医院儿科病房收治的新生儿期起病患儿的病历资料，记录患儿基本信息(包括性别、胎龄、出生体重)、遗传代谢病类型、起病情况(病历中记录的最早出现的临床表现及出现时间)、临床症状(包括神经系统及其他系统表现)、实验室检查资料(包括血氨及血碳酸氢根)及脑电图检查结果。实验室检查中纳入数据如碳酸氢根、血氨等，均为病程中监测的最严重数值。
包括视频脑电图(Video-EEG，V-EEG)和振幅整合脑电图(amplitude-integrated EEG，aEEG)两种监测手段：(1)V-EEG：脑电图导联采用10-20系统，同时记录同期视频信息及临床事件[4]；(2)aEEG：应用单通道aEEG进行记录，患儿头皮共放置3个银电极，电极位置与国际脑电电极10-20系统一致[5]。根据背景活动将V-EEG结果分为正常、轻度、中度及重度异常[6]：(1)轻度异常：背景活动成熟轻度延迟；与实际受孕龄(即出生胎龄＋生后日龄)相比半球间轻度不同步；临床和脑电图的睡眠状态不一致；与受孕龄相适应的波形或节律轻度缺乏；轻度局灶性异常。(2)中度异常：与受孕龄相比背景活动中度不连续；与受孕龄相适应的波形或节律缺乏；半球间持续不对称和(或)不同步不超过整个记录的50%；持续普遍性电压降低，在所有状态下背景活动<25μV；单一节律发放或其他形式的电发作，不伴重度背景异常。(3)重度异常：与实际受孕龄相比背景活动明显不连续；局灶性或一侧性周期性放电；半球间过度不同步和(或)不对称占整个记录的50%以上；频繁出现Rolandic区或中线区正向尖波，>2次/min；严重低电压；暴发-抑制；等电位。根据背景活动将aEEG结果分为正常、轻度异常和中重度异常[5]：(1)轻度异常：不连续正常电压。(2)中重度异常：暴发-抑制；持续低电压；电静止、平坦波。
2020年1月随访入组患儿，将电子版随访量表发送给患儿家长，并电话指导其完成量表内容。纳入已达18月龄以上患儿的随访资料。以随访时对应月龄的《年龄与发育进程问卷-第3版(ages and stages questionnaires，ASQ-3)》[7]结果作为依据。该量表从沟通、粗大动作、精细动作、解决问题及个人-社会五个能区评估患儿发育情况。如随访时患儿已死亡，则以死亡时间为随访终点。将预后分为正常、轻度异常和重度异常。(1)轻度异常：ASQ-3量表中任意1～2个能区评分低于均值－2SD；(2)重度异常：ASQ-3量表中有3个以上能区评分低于均值－2SD和(或)合并癫痫、脑瘫、视听功能障碍[8]。
应用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验；不符合正态分布的计量资料以中位数表示。P<0.05为差异有统计学意义。
2007年1月至2019年6月北京大学第一医院儿科病房共收治IEM患儿838例，新生儿期起病/诊断者88例，因明确合并其他严重神经系统疾病排除8例，最终入组80例。其中男44例，女36例；足月儿77例，早产儿3例；足月儿中小于胎龄儿16例，3例早产儿胎龄均为36周。因有症状而就诊者70例(87.5%)，因常规行血尿代谢筛查阳性就诊而无相关临床表现者10例(12.5%)。70例有症状患儿中，48例(68.6%)生后7 d内起病，22例(31.4%)生后8～28 d起病。入院中位日龄8 d(2.5～20.5 d)。
80例患儿中53例(66.2%)为甲基丙二酸尿症，其中28例(52.8%，28/53)合并高同型半胱氨酸血症，25例(47.2%，25/53)为单纯型。12例(15.0%)为其他有机酸代谢障碍性疾病，包括丙酸血症4例、戊二酸尿症Ⅱ型4例、戊二酸尿症Ⅰ型2例和异戊酸血症2例；9例(11.2%)为尿素循环障碍；3例(3.8%)为线粒体病；枫糖尿症、高同型半胱氨酸血症、希特林蛋白缺乏症各1例(各1.2%)。
70例有症状患儿就诊原因分别为反应低下、喂养困难、惊厥发作、发育落后或倒退、呼吸困难或呼吸暂停、发热、咳嗽、胆汁淤积和黄疸持续不退，见表1。
先天性代谢缺陷病患儿临床表现
先天性代谢缺陷病患儿临床表现
| 症状 | 例(%) | |
|---|---|---|
| 起病时主要症状(n＝70) | ||
| 反应低下a | 39(55.7) | |
| 单纯喂养困难 | 12(17.1) | |
| 惊厥发作 | 8(11.4) | |
| 发育落后或倒退 | 4(5.7) | |
| 呼吸困难或暂停 | 3(4.3) | |
| 发热、咳嗽 | 2(2.9) | |
| 胆汁淤积 | 1(1.4) | |
| 黄疸 | 1(1.4) | |
| 临床症状(n＝80) | ||
| 喂养困难 | 53(66.3) | |
| 脑病 | 47(58.8) | |
| 贫血 | 34(42.5) | |
| 惊厥 | 28(35.0) | |
| 反复呕吐 | 18(22.5) | |
| 肝损伤 | 16(20.0) | |
| 呼吸异常 | 9(11.3) | |
| 血小板减少 | 8(10.0) | |
| 先天性心脏病 | 8(10.0) | |
| 脑积水 | 7(8.8) | |
| 硬膜下积液 | 1(1.2) | |
注：a其中30例伴喂养困难
80例患儿中，47例有脑病症状，轻者仅表现为反应低下(61.7%，29/80)，重者表现为嗜睡甚至昏迷(38.3%，18/80)；28例有新生儿惊厥；7例甲基丙二酸尿症并高同型半胱氨酸血症合并脑积水；1例戊二酸尿症合并硬膜下积液。见表1。
包括喂养困难、贫血、反复呕吐、肝损伤、呼吸异常、血小板减少及先天性心脏病等，其中喂养困难最常见，见表1。
所有入组患儿均在住院期间行血氨及碳酸氢根检查，68例(85.0%)有高氨血症，43例为轻度升高(正常值2倍以内)，15例重度升高，血氨超过正常值3倍以上(其中9例有机酸代谢病，5例尿素循环障碍，1例枫糖尿症)；42例(52.5%)有代谢性酸中毒，其中重度代谢性酸中毒均为有机酸代谢病(10例甲基丙二酸尿症，2例戊二酸尿症Ⅱ型，1例异戊酸血症，1例丙酸血症)。见表2。
先天性代谢缺陷病患儿血氨和碳酸氢根水平(n＝80)
先天性代谢缺陷病患儿血氨和碳酸氢根水平(n＝80)
| 项目 | 例(%) | |
|---|---|---|
| 血氨水平(μmol/L) | ||
| ≤60 | 12(15.0) | |
| 61～120 | 43(53.8) | |
| 121～180 | 10(12.5) | |
| 181～240 | 6(7.5) | |
| ≥241 | 9(11.2) | |
| 碳酸氢根水平(mmol/L) | ||
| ≥18 | 38(47.5) | |
| 13～<18 | 21(26.2) | |
| 9～<13 | 7(8.8) | |
| <9 | 14(17.5) | |
56例(70.0%)患儿入院24 h内完成脑电图检查，43例行V-EEG，13例行aEEG。4例(7.1%)脑电图正常，52例(92.9%)呈不同程度异常。12例(21.4%)背景活动正常；44例(78.6%)背景活动异常，其中15例(26.8%)呈低电压，9例(16.1%)呈慢波表现，14例(25.0%)呈背景活动轻度不连续或成熟度轻度延迟，5例(8.9%)呈高度失律，1例(1.8%)呈暴发-抑制。34例(60.7%)监测到发作间期异常放电；7例(12.5%)监测到发作期放电，发作形式包括局灶性发作、痉挛发作及强直痉挛发作等；2例(3.6%)仅为电发作(无临床发作)。
80例患儿随访时，5例不满18月龄，12例失访，11例在18月龄前死亡，以死亡时间为随访终点。对获得随访资料的63例(63/80，78.8%)进行分析，6例(9.5%)发育正常，9例(14.3%)轻度异常，29例(46.0%)重度异常，19例(30.2%)死亡(死亡时间10 d至9岁)。
对63例患儿进行预后相关危险因素分析，不同类型疾病、不同起病时间、临床有无脑病及惊厥表现的患儿其预后差异均无统计学意义(P>0.05)。尿素循环障碍的8例患儿中，7例遗留严重智力运动发育落后或死亡，相较于其他IEM预后更差；有脑病表现的患儿预后不良发生率(79.5%)较无脑病表现患儿(70.8%)高；伴血氨3倍以上升高的9例患儿均预后不良。见表3。
先天性代谢缺陷病患儿临床特点与预后的关系[例(%)]
先天性代谢缺陷病患儿临床特点与预后的关系[例(%)]
| 组别 | 例数 | 预后 | χ2值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 良好/轻度异常 | 严重落后/死亡 | |||||
| 诊断 | 甲基丙二酸尿症合并型 | 22 | 7(31.8) | 15(68.2) | 2.025 | 0.762 |
| 甲基丙二酸尿症单纯型 | 20 | 5(25.0) | 15(75.0) | |||
| 其他有机酸血症 | 9 | 2(22.2) | 7(77.8) | |||
| 尿素循环障碍 | 8 | 1(12.5) | 7(87.5) | |||
| 其他 | 4 | 0(0) | 4(100) | |||
| 起病时间 | ≤7 d | 42 | 11(26.2) | 31(73.8) | 0.098 | 0.754 |
| >7 d | 21 | 4(19.0) | 17(81.0) | |||
| 脑病 | 无 | 24 | 7(29.2) | 17(70.8) | 0.750 | 0.687 |
| 反应差 | 22 | 5(22.7) | 17(77.3) | |||
| 嗜睡/昏迷 | 17 | 3(17.6) | 14(82.4) | |||
| 惊厥 | 无 | 40 | 10(25.0) | 30(75.0) | 0.086 | 0.770 |
| 有 | 23 | 5(21.7) | 18(78.3) | |||
| 血氨 | ≤180 μmol/L | 54 | 15(27.8) | 39(72.2) | － | 0.100a |
| >180 μmol/L | 9 | 0(0) | 9(100) | |||
| 代酸 | 无/轻度 | 46 | 11(23.9) | 35(76.1) | 0.000 | 1.000 |
| 中/重度 | 17 | 4(23.5) | 13(76.5) | |||
注：a采用Fisher精确概率法检验
63例患儿中44例行脑电图检查，脑电图背景中重度异常患儿神经发育预后不良比例为88.9%，明显高于背景正常或轻度异常的患儿，差异有统计学意义(P<0.05)；脑电图有异常放电患儿预后不良比例为80.8%，神经发育预后与无异常放电者相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
先天性代谢缺陷病患儿脑电图表现与预后的关系[例(%)]
先天性代谢缺陷病患儿脑电图表现与预后的关系[例(%)]
| 组别 | 例数 | 预后 | χ2值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 良好/轻度异常 | 严重落后/死亡 | |||||
| 背景活动 | 正常/轻度异常 | 17 | 8(47.1) | 9(52.9) | 5.400 | 0.020 |
| 中重度异常 | 27 | 3(11.1) | 24(88.9) | |||
| 异常放电 | 无 | 18 | 6(33.3) | 12(66.7) | 1.128 | 0.288 |
| 有 | 26 | 5(19.2) | 21(80.8) | |||
IEM是某种物质代谢过程中酶、辅酶等关键成分缺陷导致异常代谢产物蓄积或缺乏所导致的一类疾病，包括有机酸代谢病、氨基酸代谢病、尿素循环障碍疾病、线粒体病、糖原贮积病、溶酶体贮积病等。既往文献报道[9,10]，有机酸尿症是最常见的IEM之一，而其中的甲基丙二酸尿症是我国有机酸尿症中最常见的疾病。本研究亦显示患儿以甲基丙二酸尿症最常见(66.3%)，主要为甲基丙二酸尿症合并高同型半胱氨酸血症，其次为其他有机酸尿症及尿素循环障碍。
IEM起病急，症状重，预后差。新生儿期由于起病症状的非特异性更易误诊和漏诊，故早期识别IEM以早期诊治对改善预后有重要意义。本研究显示，68.6%新生儿IEM起病于生后7 d内，反应低下和喂养困难是最常见的症状。患儿常有高氨血症(85.0%)及代谢性酸中毒(52.5%)，中重度代酸患儿最终均确诊为有机酸尿症。因此，对有喂养困难、反应低下的患儿，除需除外感染、缺氧缺血性脑病外，还需完善血氨、血气分析检查，如发现严重高氨血症和不明原因的中重度代谢性酸中毒，并除外严重腹泻、营养不良等，应注意代谢病的可能，进一步完善血尿代谢筛查、家系全外显子组测序等，明确有无IEM。本组病例因代谢筛查阳性而就诊的患儿中8例获得随访资料，其中4例在随访时死亡，2例遗留严重发育落后，2例遗留轻度发育落后。这部分患儿可能由于代谢功能障碍程度重，在出现症状前即在筛查中发现异常，这也提示了代谢筛查的重要性。通过筛查可发现高危人群，尽早开始干预改善预后。
惊厥是本研究中IEM新生儿的常见神经系统症状，但新生儿惊厥发作不典型，会出现临床-电分离现象，部分惊厥发作可仅有电发作，而无临床表现。Wiwattanadittakul等[11]曾报道了8例伴高氨血症的IEM患儿新生儿期脑电图表现，显示此类疾病患儿惊厥发作十分常见，脑电图是发现临床下电发作的重要检查方法。本研究中2例IEM新生儿临床未监测到发作性症状，但脑电图发现电发作，故IEM新生儿需常规行脑电图检查，注意有无电发作，以及时止惊治疗。本组病例中除高氨血症外其他类型IEM患儿脑电图多数(78.6%)有不同程度的背景活动异常，轻者可表现为背景活动轻度不连续或成熟度轻度延迟，重者可表现为低电压甚至暴发-抑制，部分患儿还有弥漫性慢波表现。
本研究结果显示，新生儿期起病的IEM患儿总体预后不佳，随访时30.2%死亡，存活者多遗留严重智力运动发育迟滞。既往研究显示，脑电图背景已用于新生儿缺氧缺血性脑病、早产儿脑损伤及新生儿惊厥等疾病的临床评估及预后预测[12,13,14,15]，脑电图背景重度异常提示预后不良。本研究也显示，IEM患儿中脑电图背景严重异常者预后不良比例显著增高，提示脑电图可作为评估此类患儿脑功能的重要指标，对预后也有一定提示意义。本研究的局限性在于每种疾病入组的病例数较少，且因是回顾性研究，部分临床、脑电图及随访资料不全。将来可进行新生儿期起病IEM病例的前瞻性研究，进一步分析此类患儿的临床特点及其预测预后的敏感指标。
综上，本研究总结了于新生儿期起病的IEM病例，分析了其临床、脑电图及预后特点。IEM种类繁多，多种疾病均可在新生儿期起病。新生儿期起病的IEM患儿临床表现缺乏特异性，神经系统易受累，常伴有高氨血症及代谢性酸中毒，提示有类似表现的新生儿，应警惕IEM，完善检查明确诊断。此外，大多数新生儿期起病的IEM患儿预后不良。脑电图作为脑功能检测的客观指标，在一定程度上反映了患儿疾病所致脑损伤的严重程度，体现了疾病对患儿脑功能的影响，其背景活动情况对预后有一定的提示意义。
所有作者均声明不存在利益冲突
