益生菌是定植在人体内、对宿主有益的活性微生物，最早在1908年由诺贝尔奖获得者EliMetchnikoff提出。国内常用的益生菌有双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、湿嗜热链球菌、粪肠球菌、布拉氏酵母菌、醋酸梭状芽孢杆菌、枯草杆菌、罗伊氏乳杆菌等20余种。肠道益生菌可为宿主产生营养物质、防止肠道病原体所致感染、调节正常免疫反应。因此，为了恢复和维持生态系统的良好平衡，调节肠道菌群、提高肠道微生物活性是改善宿主健康状况的必要条件^［1］。近年来，益生菌在新生儿中的应用日渐增多，尽管对其安全性仍存在一定争议，但其在一些疾病早期预防中的效果已得到认可，本文对益生菌在新生儿感染性疾病、喂养不耐受（feeding intolerance，FI）及黄疸中的作用机制、防治的安全性及有效性等问题展开综述。

1.新生儿坏死性小肠结肠炎：研究发现，益生菌对新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis of newborn，NEC）有一定预防作用^{［2, 3］}。益生菌对肠道的益处可能与细菌定植和与肠上皮细胞间微生物相互作用有关，包括维持黏膜屏障完整性、调节细菌定植、启动肠道免疫防御系统和调节肠道炎症等^{［3, 4, 5］}。此外，益生菌可调节肠道IgA水平、增加白细胞吞噬作用以提高宿主的免疫防御能力^［6］，还可通过抑制促炎细胞因子产生、增加抗炎细胞因子分泌来减轻肠道炎症反应^［7］。

近年来，有关补充益生菌预防早产儿NEC的报道日渐增多。Olsen等^［8］一项纳入了12项研究、10 800名早产儿的荟萃分析发现，补充益生菌可降低早产儿NEC风险（P=0.000 6）和死亡率（P<0.000 1）。Patole等^［9］回顾性队列研究发现益生菌（短双歧杆菌M-16V）可显著降低胎龄28~34周早产儿NEC（≥Ⅱ期）发生风险和死亡率，且未出现益生菌相关败血症等不良反应，但对胎龄<28周早产儿无明显效果。另一项来自瑞士和德国的3个新生儿重症监护室的回顾性队列研究结果显示，补充益生菌组NEC发生率明显低于对照组（1.4%比5.2%），且在超低和极低出生体重儿中得到同样结果，益生菌组死亡率低于对照组（3.5%比5.1%）^［10］。Sun等^［11］对14项有关多菌株联合应用的临床试验进行荟萃分析，发现在极低出生体重儿中，使用多种益生菌菌株在降低NEC发生率（P<0.001）和死亡率（P<0.05）方面优于使用单一菌株。Güney-Varal等^［12］研究发现使用多菌种益生菌对降低早产儿（胎龄≤32周，出生体重≤1 500 g）NEC 发生率和死亡率有积极作用。

尽管上述临床研究初步证实，短期补充益生菌对于降低早产儿NEC风险和死亡率有一定疗效，但也有少数报道认为益生菌对预防NEC并无显著作用。Costeloe等^［13］进行的一项多中心随机对照研究发现，早产儿是否使用短双歧杆菌BBG-001对预防NEC和晚发型败血症无意义。Dani等^［14］报道鼠李糖乳杆菌组早产儿NEC发生率与未使用组比较差异无统计学意义（P>0.05）。综上所述，目前益生菌在NEC中的应用效果仍存在争议，不同菌种的选择、疗程及剂量问题仍需大量临床和基础研究进一步探讨。

2.新生儿败血症：有关益生菌降低新生儿败血症发生率的作用尚存在争议。Dani等^［14］报道补充鼠李糖乳杆菌组早产儿尿路感染发生率低于对照组（3.4%比5.8%），败血症发生率高于对照组（4.4%比3.8%），但差异均无统计学意义。Olsen等^［8］认为益生菌不能有效降低早产儿败血症发生率。其他研究也发现，克劳氏芽孢杆菌组与对照组在晚发型败血症发生率、NEC发生率及总体死亡率、抗生素应用时间及住院天数方面比较差异无统计学意义^［15］。Güney-Varal等^［12］研究发现补充益生菌组早产儿败血症发生率低于对照组，但差异无统计学意义。黄希等^［16］认为正常微生物群对防止新生儿晚发型败血症是有效的，但母亲或新生儿应用抗生素可能改变新生儿正常微生物群，从而影响益生菌预防新生儿败血症的效果。由于目前缺乏微生物种类、剂量及使用方案的标准，益生菌对新生儿败血症的应用有限，还需进一步进行研究。

FI是早产儿常见的临床表现，主要表现为开奶后出现胃潴留、呕吐、腹胀、胃食管反流等，与胃肠功能发育不成熟有关。目前FI没有确切定义，一般认为早产儿胃内潴留量超过喂养量的50%，且伴有反流、腹胀和（或）呕吐，考虑诊断FI^{［17, 18］}。国内报道早产儿FI发生率为11.76%~77.8%，其中极低出生体重儿FI发生率 51.1%~52.6%，超低出生体重儿FI发生率71%~77.8%^{［19, 20, 21, 22］} 。研究发现益生菌可改善早产儿喂养耐受性，促进整体生长发育并降低早产儿宫外发育迟缓发生率^［23］。FI早产儿肠道微生物多样性较低，厚壁菌门相对丰度较低，克雷伯菌属相对丰度较高，提示克雷伯菌属定植可能与FI有一定关系^［24］。这也提示益生菌改善早产儿FI的作用机制可能与调节肠道菌群、改善肠道微生态有关。有研究发现，生后2周内补充乳杆菌和双歧杆菌组早产儿FI发生率明显低于对照组（13.3%比46.7%，P=0.013）^［25］。Rougé等^［26］报道，在住院期间肠内喂养时补充益生菌（长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌）可以改善极低出生体重儿对肠内喂养的耐受性，从而缩短达全肠内喂养时间。Xu等^［27］研究发现益生菌组达最大肠内喂养时体重增加速度和奶量显著高于对照组，且益生菌组达全肠内喂养时间明显短于对照组。动物实验证实罗伊氏乳杆菌DSM 17938可显著降低肠黏膜白细胞介素和干扰素水平^［28］，也有报道补充罗伊氏乳杆菌DSM 17938的新生儿粪便中钙卫蛋白水平显著降低^［29］，说明其可减轻肠道炎症反应；Indrio等^［29］研究表明，补充罗伊氏乳杆菌DSM 17938的早产儿胃动力明显改善，表现为胃排空时间缩短、胃残余量减少，从而更早达到全肠内喂养，更快恢复至出生体重。目前多种益生菌均被临床证实可以改善FI，但具体作用机制仍需进一步研究。

感染、溶血、遗传等多种因素可以导致新生儿黄疸，严重时可影响智力、听力和神经系统发育，造成永久性后遗症；研究发现补充益生菌可以增加肠道中厌氧菌数量、调节肠道菌群、降低肠道pH值、抑制β-葡萄糖醛酸苷酶活性以减少肠肝循环，同时刺激肠道蠕动、增强肝酶活性，促进胆红素排泄^{［30, 31, 32, 33］}。

近年来有研究认为补充益生菌可能缩短黄疸患儿光疗时间^［34］。一项Meta分析表明，益生菌辅助治疗病理性黄疸是安全有效的，有助于降低总胆红素水平，缩短光疗时间、黄疸消退时间及住院时间^［35］。Deshmukh等^［36］推荐常规使用益生菌预防或治疗新生儿黄疸。Liu等^［37］采用含乳酸菌、双歧杆菌和嗜热链球菌的三联活菌治疗新生儿黄疸，结果证实三联活菌可以促进胆红素水平下降，缩短光疗时间。Chen等^［38］的Meta分析认为益生菌治疗新生儿黄疸是有效且安全的，无严重不良反应，但其远期疗效和安全性仍需长期高质量的研究证实。Armanian等^［39］认为，益生菌可通过增加早产儿排便次数、改善其喂养耐受性来降低胆红素水平，从而避免新生儿高胆红素血症的发生。但Serce等^［40］对胎龄35~42周的高胆红素血症新生儿进行的前瞻性研究发现，布拉氏酵母菌对新生儿高胆红素血症的治疗并没有明显的帮助。因此，有关益生菌辅助治疗新生儿黄疸的种类、剂量、应用疗程等问题，仍有待进一步研究。

有研究报道在极少数情况下补充益生菌可引起高危患儿败血症。Danni等^［41］报道了2例鼠李糖乳杆菌引起的新生儿败血症，分离出的致病菌与益生菌鼠李糖乳杆菌（ATCC 53103）有相同的脉冲场凝胶电泳谱。Zbinden等^［42］报道3例补充益生菌的极低出生体重儿血培养为龙根菌，其中2例为暂时性菌血症，1例为NEC，虽不能明确龙根菌与NEC的因果关系，但提示在极低出生体重儿中，益生菌和菌血症存在一定相关性。也有研究发现益生菌对极低出生体重儿远期（校正月龄>18~22个月）神经系统发育无不良影响^［43］。目前大多数研究报道认为益生菌是安全的，但对个别极低出生体重儿可能存在一定风险，在益生菌的使用和选择上应仔细评估。

综上所述，益生菌在NEC和新生儿败血症中均有有益作用，同时益生菌对改善早产儿FI和新生儿黄疸也有显著的临床作用，益生菌在极低/超低出生体重儿中的应用得到了广泛认可。但目前益生菌应用的安全性问题仍存在争议，对益生菌在新生儿疾病中应用的深入研究，可为多种新生儿疾病提供新的预防、治疗方法和方向。