
探讨一氧化氮(nitric oxide,NO)吸入治疗新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn,PPHN)的效果及影响其预后的高危因素。
选择2017年1月至2020年1月郑州大学第三附属医院新生儿重症监护室收治的PPHN患儿进行回顾性研究,根据患儿治疗措施分为NO组(机械通气+NO)和对照组(机械通气),比较两组患儿氧合指数(oxygenation index,OI)、动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in artery,PaO2)/吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen,FiO2)(PaO2/FiO2)、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in artery,PaCO2)的差异;根据治疗效果将NO组患儿分为成功组和失败组,采用单因素和Logistic 回归分析影响其预后的危险因素。
共纳入98例患儿,NO组46例,对照组52例。治疗前两组OI、PaO2/FiO2、PaCO2比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗24 h、48 h时,NO组OI低于对照组,PaO2/FiO2高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患儿治疗24 h、48 h时 PaCO2比较差异无统计学意义(P>0.05)。NO治疗成功组31例,失败组15例;单因素分析显示,成功组生后肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)及高频振荡通气(high-frequency oscillation ventilation,HFOV)使用率高于失败组(P<0.05),宫内窘迫发生率、肺出血比例、治疗起始OI值、NO吸入时间和机械通气时间低于失败组,差异有统计学意义(P<0.05);Logistic回归分析提示宫内窘迫、治疗起始OI值高、NO吸入时间及机械通气时间长是影响NO组预后的独立危险因素,而HFOV及PS应用是保护性因素。
NO吸入可改善PPHN患儿的临床症状及氧合情况;宫内窘迫、治疗起始OI值高、NO吸入时间长及机械通气时间长是影响NO吸入患儿预后的独立危险因素;HFOV及PS应用是其保护性因素。
新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn,PPHN)是新生儿科临床常见的危急重症,患儿常出现严重的低氧性呼吸衰竭(hypoxemic respiratory failure,HRF),而HRF是早期新生儿死亡的首要原因[1, 2]。如何降低PPHN患儿病死率是新生儿科医生关注的热点。目前认为保持最佳肺容量、维持正常心功能、纠正严重酸中毒、使用肺血管扩张剂、应用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)及适当的镇静、止痛是治疗PPHN的有效措施[3, 4]。现对郑州大学第三附属医院新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit,NICU)近3年使用一氧化氮(nitric oxide,NO)吸入治疗的PPHN患儿临床资料进行回顾性分析,探讨治疗效果及影响NO吸入患儿预后的危险因素。
回顾性选择2017年1月至2020年1月在我院NICU住院、同时诊断PPHN和HRF并行机械通气治疗的新生儿为研究对象,排除标准:(1)复杂性先天性心脏病;(2)原发性PPHN;(3)先天性发育畸形;(4)中枢性呼吸暂停;(5)有出血性疾病或出血倾向;(6)资料不全。
根据治疗措施将纳入患儿分为NO组和对照组,NO组采用机械通气+NO吸入治疗,对照组采用机械通气治疗。NO组按治疗结局分为成功组和失败组,治疗成功指患儿经NO治疗后氧合改善,动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in artery,PaO2)/吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen,FiO2)较基础值增加>20 mmHg[1],病情好转/治愈出院;治疗失败指患儿治疗后青紫症状未改善,肺动脉压力下降不理想,最终放弃/死亡。
1.资料收集:查阅电子病历记录相关资料。(1)一般资料:患儿性别、胎龄、出生体重、分娩方式、Apgar 评分、生后肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)应用情况及胸部 X 线检查结果等,母亲围产期高危因素、产前激素使用情况;(2)治疗情况:治疗起始血气分析结果,计算氧合指数(oxygenation index,OI)(OI=FiO2×MAP×100/PaO2,MAP为平均气道压);呼吸机模式、机械通气时间、NO治疗起始及最高剂量、NO吸入时间、血糖、血钙;(3)并发症及转归:脑室内出血、肺出血、气胸、新生儿坏死性小肠结肠炎等并发症及转归情况。
2.NO治疗方法及撤离指征:(1)治疗方法:当患儿诊断为PPHN且机械通气治疗不能改善呼吸衰竭时,立即予NO吸入治疗,起始浓度为20 ppm,后根据患儿经皮血氧饱和度(pulse oxygen saturation,SpO2)调节NO吸入量,如SpO2稳定,12~24 h后逐渐降至5~6 ppm维持,一般吸入时间为24~72 h。(2)撤离指征[5]:PaO2≥60 mmHg持续超过60 min,FiO2降为<60%后每4 h将NO浓度降低5 ppm,降至5 ppm时,每2~4 h降低1 ppm,降至1 ppm时撤离。同时监测气道中NO、应用NO前后患儿高铁血红蛋白浓度、凝血功能。
3.PPHN诊断标准[1]:(1)有发生PPHN的相关因素,如围产期窒息或肺实质性疾病,吸入高浓度氧仍不能改善的顽固性低氧血症,动脉导管前后(右上肢和右下肢)动脉血PaO2相差10~20 mmHg,或SpO2相差0.05及以上,胸部X线病变与低氧程度不匹配,并除外气胸及紫绀型先天性心脏病;(2)心脏彩超示肺动脉收缩压>35 mmHg或>2/3体循环收缩压,存在心房或者导管水平的右向左分流。
应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以表示,单因素分析用t检验,单因素分析中差异有统计学意义的影响因素进行Logistic回归分析;计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间我院NICU共收治需机械通气的HRF患儿206例,其中PPHN 98例,NO组46例,对照组52例,两组患儿性别、胎龄、出生体重、呼吸窘迫综合征、胎粪吸入综合征、气胸、重度窒息、败血症、肺炎比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

两组患儿一般资料比较[例(%)]
两组患儿一般资料比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | 男性 | 胎龄(周)a | 出生体重(g)a | RDS | MAS | 气胸 | 重度窒息 | 败血症 | 肺炎 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 52 | 33(63.5) | 34.9±4.1 | 2 730±961 | 28(53.8) | 12(23.1) | 4(7.7) | 6(11.5) | 4(7.7) | 1(1.9) |
| NO组 | 46 | 28(60.9) | 35.9±4.0 | 2 684±817 | 22(47.8) | 9(19.6) | 3(6.5) | 6(13.0) | 3(6.5) | 3(6.5) |
| χ2值 | 0.036 | 0.162 | 0.843 | 0.049 | 0.031 | 0.141 | 0.304 | 0.141 | 0.087 | |
| P值 | 0.824 | 0.726 | 0.316 | 0.637 | 0.732 | 0.671 | 0.355 | 0.671 | 0.412 |
注:NO 为一氧化氮,RDS 为呼吸窘迫综合征,MAS 为胎粪吸入综合征;a以表示,统计值为t值
两组患儿治疗前OI值、PaO2/FiO2、PaCO2比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗24 h、48 h后NO组OI值较对照组明显下降,差异有统计学意义(P<0.05);NO组治疗24 h时PaO2/FiO2 明显高于对照组,48 h时升高更明显,差异有统计学意义(P<0.05);两组患儿治疗24 h、48 h时PaCO2比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

两组患儿治疗情况比较()
两组患儿治疗情况比较()
| 组别 | 例数 | OI | PaO2/FiO2(mmHg) | PaCO2(mmHg) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗24 h | 治疗48 h | 治疗前 | 治疗24 h | 治疗48 h | 治疗前 | 治疗24 h | 治疗48 h | ||
| 对照组 | 52 | 45.4±5.6 | 28.8±2.5 | 13.4±1.7 | 42.2±6.6 | 90.6±11.9 | 158.6±13.8 | 64.7±12.8 | 54.6±5.1 | 38.7±4.6 |
| NO组 | 46 | 46.3±5.2 | 20.4±2.7 | 6.7±1.4 | 43.5±6.8 | 110.2±13.8 | 185.7±14.0 | 65.1±13.9 | 50.9±4.8 | 36.5±4.4 |
| t值 | 0.146 | 9.520 | 17.285 | 0.184 | 12.357 | 19.570 | 0.132 | 0.616 | 0.367 | |
| P值 | 0.840 | 0.002 | <0.001 | 0.870 | <0.001 | <0.001 | 0.786 | 0.253 | 0.761 | |
注:NO 为一氧化氮,OI 为氧合指数,PaO2 为动脉血氧分压,FiO2 为吸入氧浓度,PaCO2为动脉血二氧化碳分压
接受NO治疗的46例患儿中,成功组31例,失败组15例;两组患儿性别、胎龄、出生体重、剖宫产比例、胎膜早破、羊水Ⅲ度污染、孕母妊娠高血压疾病、产前规范使用激素、呼吸窘迫综合征、胎粪吸入综合征、重度窒息、败血症、气胸、坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、NO起始及最高剂量、酸中毒、血糖、血钙等方面比较,差异均无统计学意义(P>0.05);失败组宫内窘迫发生率、治疗前OI值、合并肺出血、NO吸入时间和机械通气时间高于成功组,高频振荡通气(high-frequency oscillation ventilation,HFOV)、生后PS应用比例低于成功组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

NO治疗PPHN患儿危险因素单因素分析[例(%)]
NO治疗PPHN患儿危险因素单因素分析[例(%)]
| 因素 | 成功组(31例) | 失败组(15例) | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性 | 21(67.7) | 10(66.7) | 0.046 | 0.924 |
| 胎龄(周)a | 35.9±4.0 | 35.7±4.2 | 0.172 | 0.876 |
| 出生体重(g)a | 2 684±817 | 2 580±861 | 0.953 | 0.348 |
| 早产 | 19(61.3) | 10(66.7) | 0.748 | 0.527 |
| 剖宫产 | 16(51.6) | 8(53.3) | 0.563 | 0.765 |
| 妊娠高血压疾病 | 6(19.4) | 3(20.0) | 0.031 | 0.952 |
| 宫内窘迫 | 5(16.1) | 5(33.3) | 6.798 | 0.019 |
| 胎膜早破 | 4(12.9) | 2(13.3) | 0.204 | 0.265 |
| 羊水污染 | 3(9.7) | 1(6.7) | 0.365 | 0.560 |
| 产前激素 | 13(41.9) | 6(40.0) | 0.405 | 0.480 |
| RDS | 15(48.4) | 7(46.7) | 0.039 | 0.937 |
| MAS | 6(19.4) | 3(20.0) | 0.031 | 0.952 |
| 重度窒息 | 4(12.9) | 2(13.3) | 0.204 | 0.265 |
| 败血症 | 2(6.5) | 1(6.7) | 0.547 | 0.910 |
| 生后PS | 25(80.6) | 8(53.3) | 7.884 | 0.016 |
| HFOV | 24(77.4) | 6(40.0) | 10.284 | 0.009 |
| 气胸 | 2(6.5) | 1(6.7) | 0.111 | 0.431 |
| NEC | 2(6.5) | 1(6.7) | 0.097 | 0.910 |
| IVH | 7(22.6) | 3(20.0) | 0.034 | 0.815 |
| 肺出血 | 2(6.5) | 2(13.3) | 2.077 | 0.042 |
| NO起始剂量(ppm)a | 20.2±5.2 | 20.4±5.5 | 0.176 | 0.940 |
| NO最高剂量(ppm)a | 23.4±6.6 | 24.8±6.3 | 0.285 | 0.862 |
| NO吸入时间(d)a | 1.8±0.7 | 2.7±0.6 | 5.063 | 0.023 |
| 治疗前OI值(mmHg)a | 35.0±7.6 | 46.0±9.8 | 7.125 | 0.021 |
| 机械通气时间(d)a | 4.6±1.6 | 7.2±1.8 | 6.095 | 0.024 |
| pHa | 7.1±0.1 | 7.0±0.6 | 0.645 | 0.581 |
| BE(mmol/L)a | -12.4±4.9 | -13.0±5.2 | 0.254 | 0.586 |
| 血糖(mmol/L)a | 5.6±2.0 | 4.9±1.9 | 0.195 | 0.430 |
| 血钙(mmol/L)a | 2.2±0.2 | 2.1±0.1 | 0.285 | 0.180 |
注:NO为一氧化氮,PPHN为新生儿持续肺动脉高压,RDS为呼吸窘迫综合征,MAS为胎粪吸入综合征,PS为肺表面活性物质,HFOV为高频振荡通气,NEC为坏死性小肠结肠炎,IVH为脑室内出血,OI为氧合指数,pH为酸碱度,BE为碱剩余;a以表示,统计值为t值
将单因素分析结果中差异有统计学意义的危险因素进行多元回归分析,即以宫内窘迫发生率、生后应用PS、治疗前OI值、合并肺出血、HFOV、NO吸入时间和机械通气时间为自变量,以患儿治疗成功或失败为因变量,纳入模型并进行多因素Logistic回归分析,结果显示宫内窘迫、治疗前OI值高、NO吸入时间长及机械通气时间长是影响患儿 NO 吸入治疗 PPHN预后的独立危险因素,应用HFOV及PS是保护性因素。见表4。

NO治疗PPHN患儿危险因素的Logistic回归分析
NO治疗PPHN患儿危险因素的Logistic回归分析
| 因素 | β | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|
| 宫内窘迫 | -2.730 | 9.589 | 0.024 | 0.088 | 0.107~0.286 |
| 应用PS | 2.250 | 6.045 | 0.014 | 18.305 | 2.782~12.802 |
| 治疗前OI值高 | -2.352 | 8.450 | 0.018 | 0.075 | 0.043~0.846 |
| NO吸入时间长 | -3.350 | 12.350 | 0.008 | 0.120 | 0.032~0.535 |
| 机械通气时间长 | -4.150 | 14.220 | 0.006 | 0.215 | 0.033~0.726 |
| HFOV | 4.520 | 7.079 | 0.015 | 24.570 | 3.540~17.652 |
注:NO为一氧化氮,PPHN为持续肺动脉高压,PS为肺表面活性物质,OI为氧合指数,HFOV为高频振荡通气
PPHN是临床常见危急重症,在活产新生儿中发生率约为0.2%,PPHN的发生与新生儿心肺疾病(如围生期窒息、重症感染)、肺实质疾病(如胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征、肺炎或严重湿肺)有关,少部分PPHN是特发性。PPHN的病理生理改变为肺血管阻力升高,其程度从轻度低氧伴呼吸窘迫到严重低氧血症伴心肺功能不全不等[6, 7]。目前治疗方法主要为积极呼吸支持,维持循环及内环境稳定,应用肺血管扩张剂、ECMO及镇静止痛等对症支持治疗[8]。
OI值及PaO2/FiO2 可反映患儿呼吸衰竭的程度及治疗效果,病情好转时OI逐渐下降,PaO2/FiO2 逐渐升高。本研究中,NO组治疗24 h时患儿氧合情况得到显著改善,OI值明显低于对照组,PaO2/FiO2 逐渐升高且高于对照组,两组PaCO2差异无统计学意义,提示NO治疗可能对机体CO2清除并无明显益处。因此对于PPHN且有CO2 潴留的患儿,采用机械通气,尤其是HFOV联合NO可能为更优选择[9]。既往研究也发现,机械通气联合NO吸入治疗PPHN能改善患儿氧合及临床症状,缩短机械通气和高浓度氧吸入时间,从而减少呼吸机相关并发症[10]。
PPHN的治疗目的是降低肺动脉压力,维持体循环血压,纠正右向左分流及改善氧合。NO是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于足月儿及晚期早产儿PPHN治疗的血管舒张剂[11]。NO吸入治疗能降低肺动脉压力,纠正低氧血症,在治疗PPHN方面疗效显著[12]。本研究显示PPHN患儿吸入NO 24 h时,其氧合状况已明显改善,肺动脉压力逐渐下降。同时本研究还发现NO吸入时间是影响PPHN患儿的独立危险因素,NO治疗后起效越快,治疗效果越好,这对预测NO治疗效果有一定的临床价值。本研究中治疗失败患儿高达1/3,考虑与这些患儿呼吸衰竭程度更严重,需更高级及更长时间呼吸支持有关,同时也与本研究纳入病例有限、NO的使用尚处于摸索阶段,本科室医师对于NO应用的时机及剂量不完全一致有关。
本研究发现宫内窘迫、严重呼吸衰竭、需长时间机械通气是NO吸入治疗PPHN患儿的独立危险因素。既往研究发现NO吸入治疗可改善HRF患儿的临床症状,而当新生儿呼吸衰竭需机械通气时,其内源性NO生成减少,且危重患儿往往合并缺氧、酸中毒,使肺小动脉痉挛,造成PPHN,而PPHN与HRF形成恶性循环,进一步加重低氧血症[13]。因此当患儿长期处于缺氧或肺充气欠佳状态,可能影响其NO治疗效果。
本研究同时发现HFOV及PS应用是NO吸入组患儿的保护性因素,与丁丹等[14]研究结果相似。HFOV具有频率高、通气压力低和生理解剖死腔小的低潮气量通气特点,研究表明早期NO吸入联合HFOV治疗PPHN疗效显著,能短时间内改善氧合状况并促进CO2清除[15],本研究结果与之一致。本研究亦发现对于NO联合机械通气的PPHN患儿,生后早期应用PS对改善预后是有益的。
综上所述,宫内窘迫、治疗起始OI高、NO吸入时间长及机械通气时间长是影响NO治疗效果的独立危险因素,而HFOV及PS是保护性因素。因此对于PPHN患儿,提倡HFOV联合NO吸入治疗,早期应用PS。但因本研究样本数偏少,所得结论还需大样本研究证实。同时因本研究样本平均胎龄在35~36周之间,对于胎龄更小的PPHN患儿NO吸入疗法是否合适,尚需进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突

























本刊2021年第2期刊出的“一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压疗效及预后影响因素分析”一文,结果部分表4中,宫内窘迫的OR值由“0.088”改为“0.188”,应用PS的OR值由“18.305”改为“8.305”,HFOV的OR值由“24.570”改为“5.570”。更正的同时表示歉意!