分析新生儿牛奶蛋白过敏性直肠结肠炎（allergic proctocolitis，AP）的临床特点，提高对本病的诊治水平。
回顾性分析2018年1月至2020年6月湖北省妇幼保健院新生儿科收治的牛奶蛋白AP患儿资料，包括临床表现、相关实验室及影像学检查、电子结肠镜与组织病理学检查、皮肤点刺试验结果，以及诊疗经过与转归情况。
共纳入11例AP患儿。首发症状最常见血便，其次是腹胀、腹泻、呕吐。11例均出现血便，腹胀5例，腹泻3例，呕吐3例，发热、反应低下、呼吸暂停各1例。混合喂养4例，人工喂养7例，发病日龄3~12 d（平均8.1 d）。便常规均提示潜血阳性，2例有白细胞、红细胞，便培养均阴性。血炎性指标正常9例， 超敏C反应蛋白、降钙素原增高2例，嗜酸性粒细胞比例增高8例，皮肤点刺试验阳性3例。胸腹立卧位X线片正常4例，局部肠管充气、扩张3例，局部肠壁水肿、增厚2例，肠管排列与走行僵硬、肠壁透亮影2例。腹部超声正常2例，肠胀气6例，肠胀气伴少量腹腔积液或肠蠕动差3例。11例肠镜检查均可见肠黏膜充血、水肿，伴肠黏膜糜烂8例、黏膜出血5例、溃疡灶5例。组织病理学示结肠黏膜间质可见炎性细胞浸润，局灶区间可见嗜酸性粒细胞浸润，5~30个/HPF。起病后均调整为深度水解配方奶或氨基酸配方奶喂养，3~7 d（平均4.3 d）后症状消失。
新生儿AP可发生在生后第1周内，血便是主要临床症状，缺乏特异性临床特征及检查手段，临床需依据症状、实验室与影像学检查结果、诊断性回避牛奶蛋白后症状明显改善、结肠镜及病理活检特征性改变并排除其他病因后诊断。回避过敏原是主要干预措施，预后良好。
过敏性直肠结肠炎（allergic proctocolitis，AP）是由非IgE免疫介导、直肠和结肠炎性改变为特征的消化道食物过敏反应，是婴幼儿腹泻和血便的重要原因之一。AP可发生于新生儿期和婴儿期任何时候，可在生后第1周甚至生后几小时内发病，生后6个月内发病最为常见［1］。新生儿AP发病率尚不清楚，临床缺乏特异性症状和确诊检查手段，主要表现为血便，亦可出现腹胀、呕吐、腹泻、反应低下、呼吸暂停等，部分患儿易被诊为急性胃肠道感染、新生儿坏死性小肠结肠炎、败血症以及外科急腹症等严重疾病。本研究对11例临床诊断为新生儿AP的病历资料进行回顾分析，总结新生儿AP的诊治要点，希望提高新生儿科医生对本病的诊治水平、减少误诊误治。
选择2018年1月至2020年6月湖北省妇幼保健院新生儿科收治的牛奶蛋白AP的患儿进行回顾性分析。AP主要参照《中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议》，结合患儿症状、实验室与影像学检查结果、诊断性回避牛奶蛋白后症状明显改善、结肠镜及病理活检特征性改变并排除其他病因后诊断。排除急性胃肠道感染、新生儿坏死性小肠结肠炎、败血症以及外科急腹症等严重疾病患儿。
1.资料收集：通过查阅病历资料，记录患儿性别、胎龄、发病日龄、喂养情况、首发症状、主要症状、外周血嗜酸性粒细胞计数、超敏C反应蛋白、降钙素原、便常规+潜血、皮肤点刺试验、电子结肠镜与组织病理学检查结果，以及诊疗经过、转归情况。
2.皮肤点刺试验：采用一次性点刺针，试剂变应原点刺液包括组胺（阳性对照）、生理盐水（阴性对照）、患儿母乳、足月儿配方奶、早产儿配方奶、部分水解配方奶及深度水解配方奶。判断标准：无反应或与阴性对照相同为（-）；以变应原与组胺（阳性对照）所致风团面积的比值确定反应级别，比值≥1/4为（+），比值≥1/2为（++），比值=1为（+++），比值>1为（++++）。
3.电子结肠镜与组织病理学检查：采用小儿电子纤维结肠镜（OLYMPUS PCF-260AI），检查前常规灌肠清洁肠道，在镇静状态下完成检查。AP组织病理学诊断标准［2］：内镜下表现为肠黏膜水肿、充血、糜烂、出血、溃疡。肠组织病理主要表现为固有层嗜酸性粒细胞浸润≥6个/HPF，附近常伴淋巴样聚集；隐窝上皮或黏膜肌层嗜酸性粒细胞浸润≥1个/HPF；或隐窝脓肿中有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞同时存在。符合内镜下表现，以及病理检查表现中一条以上即可诊断。
符合新生儿AP诊断标准患儿共11例，其中男6例，女5例；足月儿8例，早产儿3例；出生时均无明显窒息史；发病日龄3~12 d（平均8.1 d）；7例发病时一般状况良好，2例（病例2、病例10）出现反应低下、发热、呼吸暂停等败血症表现，2例（病例4、病例9）表现为坏死性小肠结肠炎临床改变；11例均无明确家族过敏史。见表1。
11例过敏性直肠结肠炎患儿基本信息及临床表现
11例过敏性直肠结肠炎患儿基本信息及临床表现
| 病例 | 性别 | 胎龄(周) | 出生体重(g ) | 发病日龄(d) | 发病时体重(g) | 首发症状 | 其他症状 | 发病前喂养方式 | 干预后喂养方式 | 干预后症状消失时间(d) | 抗生素治疗≥3 d |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 女 | 38+2 | 2 860 | 6 | 2 690 | 腹泻 | 呕吐、血便 | 母乳+普通配方奶 | 普通配方奶→AAF | 3 | 否 |
| 2 | 女 | 39 | 3 600 | 5 | 3 560 | 腹胀、黏液血便 | 发热、反应低下 | 普通配方奶 | AAF | 5 | 是 |
| 3 | 女 | 38+3 | 3 000 | 11 | 3 700 | 间断血便 | 无 | 普通配方奶 | eHF→AAF | 3 | 否 |
| 4 | 女 | 39+2 | 2 590 | 3 | 2 600 | 腹胀 | 血便 | 普通配方奶 | eHF→AAF | 7 | 是 |
| 5 | 男 | 37+6 | 3 550 | 9 | 3 980 | 血丝便、黏液血便 | 腹泻 | 普通配方奶 | eHF→AAF | 4 | 否 |
| 6 | 男 | 39+1 | 3 850 | 12 | 4 100 | 血便 | 无 | 母乳+普通配方奶 | AAF | 4 | 否 |
| 7 | 女 | 37+3 | 3 900 | 5 | 3 570 | 血便 | 腹胀、腹泻 | 普通配方奶 | eHF | 5 | 否 |
| 8 | 男 | 38+3 | 3 250 | 9 | 3 670 | 血便 | 无 | 普通配方奶→pHF | eHF | 3 | 否 |
| 9 | 男 | 32+6 | 1 080 | 9 | 1 130 | 腹胀 | 呕吐、血便 | 母乳+早产儿配方奶 | eHF→AAF | 7 | 是 |
| 10 | 男 | 31+1 | 1 600 | 12 | 1 770 | 呕吐、腹胀 | 血便、呼吸暂停 | 母乳+早产儿配方奶 | 早产儿配方奶→AAF | 3 | 是 |
| 11 | 男 | 33+6 | 2 180 | 9 | 2 180 | 血便 | 无 | 早产儿配方奶 | eHF | 3 | 否 |
注：AAF为氨基酸配方奶，eHF为深度水解配方奶，pHF为部分水解配方奶
11例AP患儿中，首发症状最常见的是血便，表现为大便带鲜血丝或黏液血便，其次是腹胀、腹泻、呕吐；主要临床表现均有血便，腹胀5例，腹泻、呕吐各3例，发热和反应低下、呼吸暂停各1例；均生长发育良好，无营养不良、脱水、酸中毒等表现，未见皮疹、肛裂及肛周湿疹；混合喂养4例，人工喂养7例；发病后调整为深度水解配方奶（extreme hydrolysis formula，eHF）或氨基酸配方奶（amino acid formulation，AAF）喂养，3~7 d（平均4.3 d）后症状消失；发病后均预防使用抗生素治疗，4例抗生素治疗时间≥3 d。见表1。
11例AP患儿便常规潜血均阳性，2例有白细胞、红细胞，便培养均为阴性。9例患儿血炎性指标正常，2例超敏C反应蛋白、降钙素原增高，8例嗜酸性粒细胞比例增高，所有患儿肝功能、肾功能、心肌酶谱及凝血功能均未见明显异常。见表2。
11例过敏性直肠结肠炎患儿实验室检测及影像学检查结果
11例过敏性直肠结肠炎患儿实验室检测及影像学检查结果
| 病例 | WBC (×109/L ) | Hb (g/L) | PLT (×109/L) | Eos (×109/L) | hs-CRP(mg/L) | PCT (ng/ml) | 便常规 | 便培养 | 皮肤点刺试验 | 胸腹立卧位 X线片 | 腹部超声 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 10.96 | 141 | 426 | 1.18 | 1.81 | 0.2 | OB+ | 阴性 | 阴性 | 肠气不均匀，下腹部肠管 扩张 | 正常 |
| 2 | 15.5 | 147 | 360 | 0.84 | 3.32 | 0.21 | OB+，WBC+，RBC+ | 阴性 | 阴性 | 肠气不均匀，右下腹局部肠壁水肿、增厚 | 肠胀气 |
| 3 | 10.41 | 96 | 299 | 0.7 | 0.87 | 0.17 | OB+ | 阴性 | 阴性 | 正常 | 正常 |
| 4 | 15.12 | 113 | 652 | 0.35 | 10.51 | 1.7 | OB+ | 阴性 | 阴性 | 肠气不均匀，肠管积气、扩张，部分肠壁僵硬伴透亮影 | 肠胀气、少量腹腔积液 |
| 5 | 8.68 | 120 | 512 | 1.8 | <0.5 | 0.1 | OB+ | 阴性 | 阴性 | 肠气不均匀，部分肠管积气、扩张 | 肠胀气 |
| 6 | 16.46 | 168 | 449 | 1.84 | <0.5 | 0.32 | OB+ | 阴性 | 阳性(配方奶++) | 正常 | 肠胀气 |
| 7 | 15.15 | 140 | 447 | 1.48 | 3.49 | 0.23 | OB+ | 阴性 | 阴性 | 正常 | 肠胀气 |
| 8 | 14.9 | 169 | 345 | 1.04 | <0.5 | 0.1 | OB+ | 阴性 | 阴性 | 正常 | 肠胀气 |
| 9 | 8.66 | 150 | 181 | 0.47 | 42.5 | 5.2 | OB+，WBC+，RBC+ | 阴性 | 阳性(配方奶++) | 肠气不均匀，肠管排列、走行僵硬 | 肠胀气、肠蠕动差 |
| 10 | 12.6 | 117 | 148 | 0.36 | 2.1 | 0.1 | OB+ | 阴性 | 阴性 | 肠管形态欠佳，部分肠壁水肿、增厚、可疑气泡影 | 肠胀气、少许积液 |
| 11 | 13.85 | 139 | 375 | 0.32 | <0.5 | 0.1 | OB+ | 阴性 | 阳性(母乳+、配方奶+) | 肠气不均匀，左侧局部肠管积气、略扩张 | 肠胀气 |
注：WBC为白细胞，Hb为血红蛋白，PLT为血小板，Eos为嗜酸性粒细胞，hs-CRP为超敏C反应蛋白，PCT为降钙素原，OB为便潜血，RBC为红细胞
胸腹立卧位X线片正常4例，局部肠管充气、扩张3例，局部肠壁水肿、增厚2例，肠管排列与走行僵硬、肠壁透亮影2例。腹部超声正常2例，肠胀气6例，肠胀气伴少量腹腔积液或肠蠕动差3例。见表2。
11例患儿皮肤点刺试验结果显示：阴性8例，阳性3例。见表2。
11例电子结肠镜检查均可见直肠结肠黏膜充血、水肿，肠黏膜糜烂8例，黏膜出血、溃疡灶各5例（图1）。组织病理学改变表现为肠黏膜炎性改变，结肠黏膜间质可见炎性细胞浸润，局灶区间质可见嗜酸性粒细胞浸润：5~30个/HPF不等（图2）。
血便是新生儿的常见临床症状，可见于肛门直肠损伤、维生素K1缺乏、急性感染性胃肠炎、坏死性小肠结肠炎、败血症、外科急腹症及过敏性肠炎等情况。牛奶蛋白过敏可累及从口腔至直肠的整个消化道，多数疾病累及消化道的特定区域，如口腔过敏综合征、严重过敏反应、食物蛋白诱导性肠病、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征或直肠结肠炎、嗜酸细胞性食管炎或胃肠炎、乳糜泻等［3］。AP的发病机制尚不清楚，主要与T细胞介导有关，通常为非IgE介导的过敏反应［4］。新生儿AP还与肠道黏膜发育不成熟、消化液分泌缺乏、肠道黏膜上皮之间存在间隙、通透性高、容易对牛奶蛋白产生过敏反应有关［5］。
新生儿AP发病率尚不清楚。Elizur等［6］研究婴幼儿直肠出血显示，由牛奶蛋白过敏引起的出血约占0.16%。一项包括13 019例以色列新生儿的前瞻性队列研究显示，1岁时因牛奶蛋白导致AP的累积发病率为0.34%［7］。AP可在生后第1周甚至生后几小时内发病，生后6个月内发病最为常见。Venter等［8］也报道在哺乳后2 h或2~3 d即可出现消化道过敏症状，纯母乳喂养婴儿多发生于生后2~6周。本组资料显示，11例患儿中早产儿3例，混合喂养4例，配方奶喂养7例，发病日龄3~12 d，均非纯母乳喂养，因生后早期接触牛奶蛋白导致AP发生于新生儿期，包括早产儿。目前母乳喂养也可导致婴儿食物过敏的观点已被多数学者接受，且认为母乳喂养对过敏性疾病的预防作用较低［9, 10］。但人乳能促进婴儿肠道黏膜成熟和有益菌定植，含有免疫调节因子和抗炎因子，对婴儿的营养、免疫及心理发育均有益，因此，提倡纯母乳喂养至6月龄仍是一个理想的目标，也是预防牛奶蛋白过敏最重要的策略［11, 12］。
婴幼儿AP主要表现为轻至中度腹泻，排便性质可以为黏液便、不同程度血便，也可能排便正常，患儿一般状况及生长发育良好，常有湿疹，无腹部阳性体征。本组资料显示，新生儿AP最常见的首发症状为血便，其次为腹胀、腹泻、呕吐，临床表现缺乏特异性。其中8例患儿嗜酸性粒细胞增多，但早产、感染、支气管肺发育不良、输血等也可引起嗜酸性粒细胞增多，该项检查不能作为诊断牛奶蛋白过敏的重要辅助指标［13］。皮肤点刺试验可用于筛查IgE介导的过敏反应，具有操作简单、快速、重复性好、阳性率高等特点，结合回避试验阳性可确诊牛奶蛋白过敏，其免疫反应强度可为免疫治疗及过敏原回避提供依据［14］。血清特异性IgE抗体检测也可用于筛查IgE介导的过敏反应，结果判定因年龄、过敏原、检测方法不同而异，新生儿阳性率低［15］，因此本组患儿未做该项检测。大部分患儿胸腹立卧位X线片及腹部超声结果正常或提示轻度肠胀气，少数可见局部肠壁水肿、增厚甚至出现肠管排列与走行僵硬、肠壁透亮影、肠蠕动差、少量积液，肝肾功能、心肌酶谱及凝血功能指标均未见明显异常。由此可见，目前所有的实验室、影像学及生物技术检查对新生儿AP的诊断均缺乏特异性，但有助于与感染性胃肠炎、坏死性小肠结肠炎、败血症以及外科急腹症等新生儿严重疾病进行鉴别，同时结合电子结肠镜与病理学特征性改变对协助新生儿AP诊断有帮助，可以减少延误诊治。
AP主要病变在结肠，尤其是乙状结肠末段和直肠，呈灶性或弥漫性病变，内镜表现为肠黏膜充血、水肿、糜烂、灶性出血、溃疡等，组织学可见上皮层和固有层嗜酸性粒细胞浸润，部分患儿可有淋巴结增生病变，很少形成隐窝脓肿［1］。本组资料显示，11例AP患儿均可见直肠结肠黏膜不同程度的充血、水肿，8例伴黏膜糜烂，5例伴出血，5例伴溃疡。考虑到肠黏膜充血、肿胀，为防止检查造成进一步损伤，本组病例内镜检查范围只限于观察直肠和乙状结肠病变，病理显示肠黏膜间质可见炎性细胞浸润，以淋巴细胞或浆细胞为主，病灶区间质可见嗜酸性粒细胞浸润。需要注意的是，内镜检查和病理活检有助于AP的诊断与鉴别诊断，但不属于常规检查项目，当患儿通过回避可疑过敏原4周症状仍不能缓解，病情需要进一步诊断和鉴别诊断，需要明确嗜酸细胞性胃肠炎或食管炎、乳糜泻和食物蛋白诱导性小肠结肠炎等疾病时才有检查指征［1］。
婴幼儿AP通常为一过性良性疾病，预后较好，多数患儿在回避过敏原后72~96 h症状得到缓解［4］。本组资料也显示所有患儿调整为eHF或AAF喂养后，临床症状在3~7 d逐渐消失。对于AP患儿，目前国内外食物过敏指南均推荐纯母乳喂养儿仍坚持母乳喂养，但母亲需回避所有可能致敏的食物（如牛奶及各种奶制品、鸡蛋、花生、坚果等）。对于母亲饮食回避后患儿症状不能缓解以及人工喂养的新生儿，首选eHF。对于母亲饮食回避后患儿症状持续存在且很严重、影响生长发育、重度牛奶蛋白过敏以及eHF喂养仍不能耐受者，推荐AAF喂养至少6个月或直到9~12月龄［16, 17, 18］。
总结本组资料，AP可发生于新生儿期，甚至在生后几小时至第1周内发病。与婴儿AP相比，新生儿AP的临床表现更缺乏特异性，血便是主要临床症状，其次为腹胀、腹泻。目前所有的实验室、影像学及生物技术检查均对新生儿AP的诊断缺乏特异性，但有助于与感染性胃肠炎、坏死性小肠结肠炎、败血症以及外科急腹症等新生儿严重疾病进行鉴别。电子结肠镜与病理学特征性改变对协助新生儿AP诊断有帮助。回避过敏原后患儿临床症状在1周内逐渐消失，临床结局良好。但本研究为回顾性描述分析，例数少，结果存在局限性，对于新生儿AP的临床特征、诊断、治疗以及预后等方面仍需进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
