早产儿生后早期由于胃肠道发育不成熟、消化道疾病及败血症等疾病影响，往往不能耐受肠内喂养，常需通过部分甚至完全胃肠外营养（parenteral nutrition，PN）提供能量。但长期PN会增加肝胆系统相关并发症发生风险，其中胃肠外营养相关性胆汁淤积症（parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC）在早产儿中最为常见，又被称为胃肠外营养相关性肝病或肠衰竭相关性肝病^［1］。PNAC常发生在PN应用超过2周的早产儿中，且PN时间越长发病率越高，在长期PN（>90 d）的新生儿中发病率可高达90%^［2］。多数PNAC患儿通过暂停PN或开启肠内营养可控制症状，但仍有部分患儿病情加重发生肝硬化、肝衰竭，最终死亡。故早期识别有PNAC风险的患儿并积极预防和治疗，有助于降低PNAC的发病率和病死率。因此，本文将对PNAC的病因、诊断、治疗及预防展开综述。

1.早产及低出生体重：早产是PNAC发生的主要原因。消化及免疫系统发育不成熟、胃肠道黏膜屏障功能差、胆酸转运调节相关基因缺乏，均可导致胆汁淤积。早产儿胎龄越小、出生体重越低，越容易发生PNAC。Lee等^［3］报道，发生PNAC的早产儿体重［（729±147）g比（828±169）g］和胎龄［（25.4±2.0）周比（26.1±2.1）周］均小于未发生PNAC的早产儿，且差异有统计学意义（P<0.05）。Lee等^［4］的另一项研究显示，小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）比适于胎龄儿更易发生严重PNAC，且病程更长［（62±36）d比（46±27）d］。但也有学者认为SGA不是PNAC的危险因素^［5］。

2.PN延长：早产儿常因喂养问题或感染等被禁食，而长期PN会导致胃肠蠕动及胃肠道激素分泌减少，影响胆汁循环进而发生胆汁淤积。Lauriti等^［6］报道PN>60 d的患儿发生PNAC的几率达60.8%，约为PN应用14~30 d患儿的4倍。Koseesirikul等^［7］的研究也显示，PNAC患儿使用PN时间明显长于未发生PNAC患儿［（158.0±73.8）d和（65.1±40.5）d，P=0.002］。因此，对长期禁食的患儿，应尽早开启肠内喂养，降低PNAC发生风险。

3.PN热卡过量：当患儿输入热量高于机体正常代谢所需时，会使肝脏内水分、糖原和脂肪等沉积增加，导致肝细胞肿胀、胆管阻塞，最终发生胆汁淤积。国外一项病例对照研究显示，发生PNAC的早产儿生后每日平均热卡摄入量高于未发生PNAC者［（76±10）kcal/（kg·d）比（67±12）kcal/（kg·d），P<0.002］^［8］。Koseesirikul等^［7］同样报道，发生PNAC的患儿最高热卡摄入量为（111.7±17.4）kJ/（kg·d），明显高于未发生PNAC患儿［（89.2±16.7）kJ/（kg·d）］。此外，Wang等^［9］还发现，PN中非蛋白质热卡摄入量过高也会增加PNAC发生率。因此，应为患儿制定个体化PN方案，尽可能避免因热卡过高导致PNAC。

4.PN成分失衡：PN中营养成分过量或不足均不利于早产儿生长发育，目前关于PN中营养物质和PNAC相关性的研究主要集中在脂肪乳、氨基酸和葡萄糖这三大营养素。（1）脂肪乳：目前临床应用的脂肪乳主要成分为植物类脂肪乳剂。Nayrouz等^［10］研究表明，发生严重PNAC的患儿脂肪乳累积摄入量明显高于轻中度PNAC患儿（P=0.006）。脂肪乳导致PNAC的相关机制尚不明确，可能与氧化损伤、Kupffer细胞炎症反应和植物甾醇的影响等有关。（2）氨基酸：是构成人体营养所需蛋白质的基本物质，参与体内许多代谢反应，对早产儿生长发育十分重要，但高剂量的补充会增加PNAC发生风险。Yan等^［11］研究发现，PNAC患儿日均氨基酸摄入量高于非PNAC患儿［（2.8±0.8）g/（kg·d）比（2.6±0.7）g/（kg·d），P<0.05］。此外，氨基酸种类对PNAC的发生也有一定影响。蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸具有肝毒性，在发生PNAC的患儿中水平较高；而谷氨酰胺和牛磺酸具有保护作用，在未发生PNAC的患儿中水平较高^［2］。（3）葡萄糖：是PN的必需成分，高浓度的葡萄糖溶液不仅会引发肝内脂肪沉积，还会增加早产儿PNAC发生风险。Gupta等^［8］报道，发生PNAC的早产儿葡萄糖摄入量为（12.7±2.5）g/（kg·d），高于未发生PNAC患儿［（10.6±2.1）g/（kg·d）］，并认为限制葡萄糖摄入量可能比限制脂质摄入量更有助于减少PNAC的发生。Nayrouz等^［10］发现，发生PNAC的患儿葡萄糖累积摄入量明显高于未发生PNAC的患儿［（16.86±2.99）g/kg和（13.12±3.32）g/kg，P=0.002］。（4）其他营养成分：肉碱在脂肪酸转运中起重要作用，早产儿肉碱储备少，合成能力差，长期PN会导致肉碱缺乏，应注意补充，同样还有胆碱和必需氨基酸等^［12］。此外，某些微量元素，如铝、锰和铜等，可以造成肝损伤，而PNAC患儿由于胆道排泄障碍更易发生肝细胞损伤，因此，微量元素的摄入应严格控制^［13］。

5.感染：感染是PN患儿的常见并发症，败血症可导致胆汁淤积，胆汁淤积也可增加败血症发生风险。Lee等^［3］研究发现，PNAC患儿败血症发生率显著高于非PNAC患儿（73.2%比41.1%）。Cao等^［14］进行Meta分析显示，败血症是PNAC的危险因素（OR=2.04，95%CI 1.23~2.85）。Hao等^［15］认为胆汁酸可能通过危险相关分子模式激活巨噬细胞中的NLRP3炎性小体，参与炎症反应、导致PNAC，因此，NLRP3炎性小体有望成为败血症预后评估的生物学标志物。

6.肠道菌群失调：与肠内喂养相比，应用PN的患儿肠道内微生物定植情况会发生改变。Parm等^［16］报道，长期PN患儿肠道内革兰阳性和阴性菌定植减少，白色念珠菌增加。Mokha等^［17］发现长期PN早产儿粪便菌群以厚壁菌门和葡萄球菌属为主，未应用PN早产儿以变形菌门和志贺氏杆菌属为主，两者粪便菌群构成差异明显。PN还会导致肠道中拟杆菌门含量下降，疣微菌门含量升高，且PN使用时间越长改变越明显^［18］。此外，接受PN的短肠综合征患儿，肠道菌群以乳酸杆菌属为主，而拟杆菌门、厚壁菌门、双歧杆菌含量下降^［19］。

7.其他：某些基因突变或表达沉默也会影响早产儿肝胆系统发育，造成先天胆管阻塞进而发生胆汁淤积，研究较多的主要有ABCB4、MDR3和Abcb1等基因^［20］。此外，新生儿期某些疾病，如颅内出血、支气管肺发育不良和短肠综合征等，也是PNAC的危险因素^［14］。

1.诊断标准：目前国内外尚无统一的新生儿PNAC诊断标准，现临床采用标准主要包括：（1）持续PN≥14 d；（2）不能用原发病解释的皮肤黄染、肝脾肿大、大便颜色变浅或白陶土样便；（3）血清结合胆红素>2 mg/dl或>总胆红素的20%；（4）除外其他原因如胆道闭锁、感染及遗传代谢性疾病等导致的胆汁淤积^［9］。

2.实验室检查：除血清结合胆红素升高外，PNAC患儿常伴有肝功能异常，以血清碱性磷酸酶和γ-谷氨酰胺转肽酶升高为主。近年研究发现，一些新的标志物在PNAC中具有早期预测和评估价值，如天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数，有学者认为其>0.41是预测超低出生体重儿PNAC的临界值^［21］。此外，随着分子生物学技术的发展，miRNA在预测PNAC的发生上可能有一定应用前景，有研究显示miRNA139、miRNA505等与胆汁淤积发生相关，但其临床应用价值仍有待进一步探讨和证实^［22］。

3.辅助检查：肝脏穿刺活检是诊断早产儿PNAC最精准的手段，但由于其创伤性及风险性，目前临床应用较少。超声安全、无创，在评估PNAC中更易于操作，其中超声瞬时弹性成像技术可以评估肝脏纤维化和脂肪变性的程度并进行准确分级，在一定程度上可以替代肝脏穿刺活检，但目前尚未被相关指南推荐作为评估PNAC的常规手段^［23］。

4.鉴别诊断：确诊PNAC前，需除外其他疾病如感染、遗传代谢性疾病、药物使用及先天发育异常导致的胆汁淤积。常见病毒及细菌感染可通过血清学或血培养等检查进行鉴别；遗传代谢性疾病可通过遗传代谢病筛查进行鉴别；某些药物如氟康唑、头孢曲松和激素等的使用也可造成肝毒性，导致胆汁淤积，可通过了解用药史及血药浓度检测进行鉴别；先天发育异常或基因异常如先天性胆道闭锁、Citrin病等也可导致胆汁淤积，可通过完善影像学检查或基因检测进行鉴别^{［24, 25］}。

1.药物治疗：（1）熊去氧胆酸：是治疗PNAC最常用的药物，可通过增加胆汁酸亲水性、肝细胞保护和免疫调节作用减少或预防肝损伤，兼具预防和治疗作用^［2］。但有学者认为，其在PNAC中的治疗作用并不显著^［26］。（2）谷胱甘肽和腺苷蛋氨酸：临床较常用，谷胱甘肽是抗氧化剂，参与体内多种代谢反应，可对抗氧自由基对肝细胞膜的损害，促进胆酸代谢。腺苷蛋氨酸是谷胱甘肽的前体，能维持肝细胞膜上各种酶的稳定，促进胆汁合成、排泄，减少胆盐摄取。有研究显示，早期应用谷胱甘肽和腺苷蛋氨酸能预防PNAC^［27］。（3）其他药物：酶诱导剂如利福平和苯巴比妥也可降低血清胆汁酸水平，但疗效有限^［28］。红霉素能够促进胃肠道蠕动，有利于胆汁排泄，但近年有研究显示，使用红霉素会增加新生儿幽门肥厚风险，需慎重使用^［29］。有研究发现抗肿瘤坏死因子α抗体如英夫利昔单抗可上调肝脏ABC转运基因的表达，延缓PNAC进展，有望成为治疗PNAC的特效药物^［30］。

2.新型脂肪乳剂：新型脂肪乳剂鱼油可以改善PNAC患儿病情、缩短病程。Park等^［31］认为含有ω-3长链多不饱和脂肪酸的鱼油可通过增加抗氧化能力，促进胆汁流动，减少不利于胆汁流动的植物甾醇浓度，可用于治疗PNAC，但无预防作用。Jackson等^［32］的一项回顾性研究显示，SMOF脂肪乳剂（由大豆油、橄榄油和鱼油混合制成）可以降低新生儿PNAC发生率。Uberos等^［33］发现SMOF的使用可以降低血清胆红素浓度，减少极低出生体重儿PNAC发生率，但与治疗效果相比，SMOF脂肪乳剂预防PNAC的效果更明显。

3.器官移植：约3%的PNAC患儿进展为终末期肝病^［2］，需要通过肝移植或肠道移植治疗。肝衰竭前可通过小肠移植进行治疗，肝衰竭早期可通过肝移植进行治疗。单独肝脏移植或肠道移植在某些严重的PNAC患儿中仍难以满足治疗需求，常需两者同时进行。目前器官移植治疗PNAC的短期预后较好，但远期存活率仍较低，有报道肠道移植的5年生存率约为50%^［34］。

由于目前尚缺乏治疗PNAC的特效手段，预防PNAC的发生比治疗更有意义，尽早开启胃肠内喂养、缩短PN应用时间、规范及合理补充PN是目前可采取的预防措施。

1.胃肠内喂养：肠内喂养不仅能够维持肠道完整性、促进免疫系统发育、降低细菌易位风险，有助于肝胆系统的发育，还能减少败血症的发生，且比PN含有更多早产儿生长发育所需的营养成分，对早产儿神经系统的发育十分重要，尤其是母乳喂养^［6］。

2.规范胃肠外营养液中各成分用量：（1）氨基酸^［35］：早产儿生后第1天氨基酸用量至少1.5 g/（kg·d），第2、3天约为2.5~3.5 g/（kg·d），以达到合成代谢要求，PN中氨基酸用量早产儿不超过3.5 g/（kg·d），足月儿不超过3 g/（kg·d）。早产儿氨基酸制剂中酪氨酸摄入量应大于18 mg/（kg·d），并推荐在氨基酸配方中加入牛磺酸，以促进神经系统发育，减少PNAC、早产儿视网膜病的发生。（2）脂肪乳^［36］：早产儿应优先选取混合脂肪乳剂，初次脂肪乳剂应在生后2 d内使用，摄入量不应超过4 g/（kg·d），生后早期患有呼吸系统疾病的早产儿用量不宜过多。PN使用超过4周的早产儿，应酌情补充肉碱。（3）葡萄糖^［37］：早产儿生后第1天起始剂量4~8 mg/（kg·min），2~3 d后逐渐增至8~10 mg/（kg·min），最低为4 mg/（kg·min），最高不超过12 mg/（kg·min）。（4）微量元素：早产儿PN中铜的推荐剂量为40 μg/（kg·d），足月儿为20 μg/（kg·d），应注意监测血铜浓度，避免摄入浓度过高；血锰浓度过高会导致PNAC，长期PN的早产儿应严格控制锰的摄入量^［13］。

3.循环应用PN：即在短时间内（4~6 h）将PN注入体内、24 h之后再次进行PN，与持续PN相比，循环应用PN可减少肝毒性，保护肝细胞免受肠道来源的内毒素侵袭，预防PNAC^［2］。但一项针对极低出生体重儿的研究显示，早期预防性PN循环应用并未减少胆汁淤积的发生^［38］。因此，该方法尚存争议。

4.益生菌：长期PN会导致肠道菌群失调，增加PNAC风险，补充益生菌有助于维持肠道微生态环境稳定。目前临床应用的益生菌以乳酸杆菌属和双歧杆菌属为主，可有效改善患儿胃肠功能和胆汁淤积，并能有效降低总胆汁酸、总胆红素及肝酶水平，安全性好^［39］。但对于短肠综合征所导致的PNAC，乳酸杆菌等益生菌的使用并不会起到防治作用^［40］。此外，有关新生儿补充益生菌的种类、剂量、初始时间、疗程、疗效及安全性等问题，仍有待进一步研究和证实。

综上所述，PNAC病因复杂，发病机制尚未完全清楚，诊断尚无统一标准，主要以对症治疗为主，极少数需要器官移植。相比治疗，尽快恢复肠内喂养、缩短PN应用时间，改良PN配方等，预防PNAC的发生更有意义。