目前有随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）表明益生菌在一定程度上可以降低早产儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、败血症发生率及死亡率。但是关于益生菌的应用缺少高级别临床证据，且对于菌株的选择、应用剂量和疗程等问题，尚未形成明确的指导意见。目前越来越多的益生菌产品用于临床，很多医疗机构将常规应用益生菌作为诊疗规范的一部分。但最近欧洲儿科胃肠肝病和营养学会（European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition Committee，ESPGHAN）益生菌和益生元工作组的一项Meta分析显示，仅少数菌株可能有减少早产儿严重并发症的作用。基于目前益生菌应用现状及现有临床研究结果，ESPGHAN委员会以及ESPGHAN益生菌和益生元工作组制定了本意见书，对益生菌在早产儿中的应用提出了一些建议。

参与本意见书编写的专家分别来自新生儿、儿童消化、营养等专业。推荐意见仅由纳入评价特定菌株的RCT研究数据得出。研究对象均为胎龄<32周早产儿，以死亡率、NEC、晚发型败血症发生率之一为评价指标。采用GRADEpro软件对推荐强度进行分级，得出强推荐或弱推荐。明确干预措施利大于弊或弊大于利时为强推荐，利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当时为弱推荐。证据质量根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性情况分为高、中、低或极低。

1.如果应用益生菌，推荐有条件时请能熟练掌握益生菌相关菌血症/真菌血症检测技能的当地微生物学专家参与诊治（证据等级极低，弱推荐）。

2.由于D-乳酸在早产儿中应用的安全性不确定，推荐有条件时应用不产D-乳酸的菌株（证据等级极低，弱推荐）。

3.推荐有条件时只应用不含耐药性基因质粒的菌株（证据等级极低，弱推荐）。益生菌生产商应对益生菌的耐药性提供详细说明。

4.推荐有条件时应用纯正且未受杂菌污染的益生菌菌株（证据等级极低，弱推荐）。说明书必须详细说明菌株种类、纯度、活力、药物敏感性和耐药性。

5.推荐有条件时充分告知早产儿父母益生菌潜在的获益和风险（证据等级极低，弱推荐）。最好面对面沟通，根据实际情况辅以书面说明材料。

益生菌可能引起菌血症、产生有害代谢产物、过度激活免疫反应、传递抗生素耐药基因、导致胀气等不良反应。因此，在应用益生菌时，应充分考虑其潜在的获益和风险，应用品质合格、不含耐药基因的产品，并及时准确监测益生菌相关败血症。由于D-乳酸可引起酸中毒，进入体内后难以被代谢掉，且不易通过常规血气分析监测，因此早产儿不应使用产D-乳酸的益生菌。

1.符合安全性要求的前提下，推荐有条件时应用鼠李糖乳杆菌 ATCC 53103，剂量（1~6）×10⁹ CFU，以降低Ⅱ期或Ⅲ期NEC发生率（证据等级低，弱推荐）。

2.符合安全性要求的前提下，推荐有条件时联合应用婴儿型长双歧杆菌Bb-02、乳酸型动物双歧杆菌Bb-12和嗜热链球菌TH-4，每种菌株的剂量（3.0~3.5）×10⁸ CFU，以降低Ⅱ期或Ⅲ期NEC发生率（证据等级低，弱推荐）。

3.对于早产儿应用罗伊乳杆菌DSM 17938以降低Ⅱ期或Ⅲ期NEC、败血症发生率或死亡率无法得出推荐意见（证据等级极低）。此外，罗伊乳杆菌DSM 17938是一种部分产D-乳酸菌株，对早产儿的安全性尚不明确。

4.对于早产儿应用双歧杆菌NCDO 1453（目前已重新分类为长双歧杆菌）、嗜酸乳杆菌NCDO 1748（ATCC 4356、LA37或NCIMB 30316）以降低Ⅱ期或Ⅲ期NEC、败血症发生率或死亡率无法得出推荐意见（证据等级低至中等）。嗜酸乳杆菌NCDO 1748（ATCC 4356、LA37或NCIMB 30316）是一种部分产D-乳酸菌株，对早产儿的安全性尚不明确。

5.有条件时不推荐应用短双歧杆菌BBG-001以降低Ⅱ期或Ⅲ期NEC、败血症发生率或死亡率（证据等级极低至中等，弱推荐）。

6.出于安全性和有效性的考虑，不推荐常规应用布拉氏酵母菌（证据等级极低至低）。

推荐有条件时应用有效性和安全性明确的单一或联合菌株，而非多种不同菌种的菌株（证据等级极低，弱推荐）。

推荐有条件时应用与相关RCT研究中相似的剂量（证据等级极低，弱推荐）。益生菌产品应附有正式的质量报告，以确定直至保质期结束时产品的活性。

对于何时开始益生菌治疗和益生菌的应用疗程缺少证据支持。推荐有条件时根据早产儿个体情况和患病风险（如NEC）制定个体化治疗方案（证据等级极低，弱推荐）。

推荐有条件时在临床工作中应用RCT研究证实有效的相同菌株（证据等级极低，弱推荐）。如果是基于临床研究的目的，可以探索性应用新菌株或新的菌株组合。

该意见书对益生菌治疗的有效性提供了参考意见，同时对益生菌的安全问题进行了说明。但是基于目前的RCT研究证据，仅能对一两种治疗方案作出弱推荐。该意见书只建议应用已在胎龄<32周早产儿中证明安全有效的益生菌菌株，将来仍需要大量设计及实施良好的RCT研究来指导益生菌在早产儿中的应用。

（摘自van den Akker C，van Goudoever JB，Shamir R，et al. Probiotics and preterm infants：a position paper by the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition and the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition Working Group for Probiotics and Prebiotics［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2020，70（5）：664-680. DOI：10.1097/MPG.0000000000002655.）