探讨血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）和胆红素/白蛋白比值（the ratio of bilirubin to albumin，B/A）在新生儿急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）中的预测价值。
选择2018年3月至2019年8月南京市妇幼保健院、广西壮族自治区妇幼保健院、西北妇女儿童医院、银川市妇幼保健院、聊城市人民医院收治的极重度高胆红素血症新生儿（TSB≥425 μmol/L）进行前瞻性研究，根据胆红素诱发神经损伤评分，将研究对象分为ABE组和非ABE组，分析TSB峰值、B/A值对新生儿ABE的预测价值。
研究期间5家医院共收治194例极重度高胆红素血症患儿，其中ABE组20例，非ABE组174例，胆红素峰值范围427~979 μmol/L。受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线分析TSB峰值、B/A值预测ABE的最佳临界值分别为530 μmol/L和9.48，TSB峰值与B/A值联合应用识别ABE的敏感度为85.0%，特异度为92.8%。
TSB峰值联合B/A值可有效识别新生儿ABE，当TSB峰值>530 μmol/L、B/A值>9.48时，患儿发生ABE的风险较高。
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新生儿时期的严重高胆红素血症，特别是生后1周内发生的严重高胆红素血症常导致急性神经系统功能障碍，即急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE），ABE是导致新生儿脑性瘫痪［1, 2］、听觉障碍［3］等终身残疾甚至死亡的重要原因。2012年北美和欧洲的调查显示，核黄疸和ABE发病率为（0.5~2.4）/10万［4］；尼日利亚新生儿ABE发病率为15.3%［5］；我国统计的33个三级护理转诊中心ABE病例约占4.8%［6］。美国儿科学会制定的足月或近足月儿核黄疸诊疗和预防指南虽然以血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）为基础，但其干预范围并不是胆红素脑病发生的阈值范围［7］。目前我国针对极重度高胆红素血症患儿发生ABE的多中心研究较少，本研究分析了5家医院2018年3月至2019年8月收治的极重度高胆红素血症患儿的临床资料，探讨TSB和胆红素/白蛋白比值（the ratio of bilirubin to albumin，B/A）在新生儿ABE中的预测价值，为预防、早期识别ABE和判断神经系统远期预后提供参考。
选择2018年3月至2019年8月南京市妇幼保健院、广西壮族自治区妇幼保健院、西北妇女儿童医院、银川市妇幼保健院、聊城市人民医院收治的极重度高胆红素血症新生儿进行前瞻性研究。纳入标准：（1）生后28 d内诊断；（2）胎龄≥35周，出生体重≥2 000 g；（3）TSB峰值≥425 μmol/L［8］。排除标准：（1）生后因其他非黄疸因素住院；（2）先天性胆道畸形、先天性遗传代谢病。纳入患儿根据胆红素诱发神经损伤（bilirubin-induced neurologic damage，BIND）评分进行分组，≥4分为ABE组，0~3分为非ABE组。本研究方案通过南京医科大学附属妇产医院伦理委员会批准（宁妇伦字［2018］73号），纳入患儿家属均签署知情同意书。
1.资料收集：（1）一般资料：患儿性别、胎龄、出生体重、民族、分娩方式、Apgar评分、入院体重、喂养方式、就诊日龄、住院时间等；（2）高胆红素血症病因：ABO 血型不合溶血病、Rh血型不合溶血病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏症、败血症、脏器出血、头颅血肿、尿路感染、先天性甲状腺功能减退症等；（3）神经系统评估指标：患儿精神状态、哭声、肌张力、吸吮情况，有无呼吸暂停、惊厥、角弓反张等；（4）实验室检查结果：TSB、直接胆红素值、肝功能、B/A值等，其中B/A值中胆红素值取住院期间TSB峰值。
2.ABE：目前国际上通常采用BIND评分［9, 10］进行诊断，BIND包括精神状态、肌张力和哭声变化3项，每项0~3分，总分0~9分。0~3分为轻度，4~6分为中度，7~9分为重度。
3.相关疾病的诊治：新生儿疾病诊断参照《实用新生儿学》第5版［11］，新生儿极重度高胆红素血症诊治依据我国2014年新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识［8］。
应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用最小显著性法（least-significant difference，LSD）t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用二分类Logistic回归模型分析ABE高危因素，自变量筛选采用Enter法。P<0.05为差异有统计学意义。
2018年3月至2019年8月5家医院共收治194例重度高胆红素血症患儿，均符合纳入标准，ABE组20例，非ABE组174例，其中189例（97.4%）随母出院后门诊随访时被发现，仅5例在母婴同室期间发生极重度高胆红素血症。诊断日龄<7 d 115例；TSB峰值（473±67）μmol/L，其中49例513~979 μmol/L。
194例患儿中，83例（42.8%）病因明确，G6PD缺乏症40例，ABO溶血33例，颅内出血31例，头颅血肿15例，败血症、先天性甲状腺功能减退症、尿路感染各1例。
所有患儿均接受光疗，132例（68.0%）进行换血治疗，其中4例进行了2次换血。161例（83.0%）双耳自动听性脑干反应（automatic auditory brainstem response，AABR）均通过，2例单耳未通过，22例双耳均未通过，9例未完成AABR检查。24例AABR未通过病例中ABE组占50.0%。194例患儿中，5例轻度ABE，14例中度ABE，6例重度ABE，其余患儿未发现神经系统异常；3例重度ABE患儿出院时仍有明显神经系统异常表现，1例出院后不久死亡。
ABE组小于胎龄儿、体重下降>10%、少数民族、患G6PD缺乏症比例及TSB峰值、B/A值明显高于非ABE组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组颅内出血、ABO溶血病、头颅血肿等差异无统计学意义（P>0.05），血清白蛋白水平32.5~45.7 g/L，均在正常范围。见表1。
两组患儿一般情况及病因比较[例（%）]
两组患儿一般情况及病因比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 男性 | 胎龄（周）a | 早产 | 出生体重（g）a | 母乳喂养 | 阴道分娩 | 少数民族 | SGA |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非ABE组 | 174 | 98（56.3） | 38.6±1.3 | 18（10.3） | 3 169±404 | 151（86.8） | 140（80.5） | 61（35.1） | 9（5.2） |
| ABE组 | 20 | 12（60.0） | 38.3±1.2 | 1（5.0） | 3 156±461 | 19（95.0） | 16（80.0） | 13（65.0） | 4（20.0） |
| χ2值 | 0.567 | 0.929 | 0.133 | 0.141 | 0.488 | 0.000 | 6.816 | 4.159 | |
| P值 | 0.755 | 0.354 | 0.716 | 0.888 | 0.485 | 1.000 | 0.009 | 0.041 | |
| 组别 | 例数 | 二次入院 | 体重下降>10% | 头颅血肿 | 颅内出血 | ABO溶血病 | G6PD缺乏症 | TSB峰值（μmol/L）a | B/A值a |
| 非ABE组 | 174 | 169（97.1） | 11（6.3） | 13（7.5） | 30（17.2） | 30（17.2） | 31（17.8） | 464.1±56.1 | 7.0±1.4 |
| ABE组 | 20 | 20（100） | 5（25.0） | 2（10.0） | 1（5.0） | 3（15.0） | 9（45.0） | 657.9±231.2 | 10.6±2.9 |
| χ2值 | 0.000 | 5.986 | 0.000 | 0.911 | 0.000 | 6.523 | -6.055 | -6.001 | |
| P值 | 1.000 | 0.014 | 1.000 | 0.340 | 1.000 | 0.011 | <0.001 | <0.001 |
注：ABE为急性胆红素脑病，G6PD为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，TSB为血清总胆红素，B/A值为胆红素/白蛋白比值；a 以±s表示，统计值为t值
以TSB峰值、B/A值及两者联合绘制预测ABE的受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线，TSB峰值为530 μmol/L时预测ABE的敏感度为90.0%，特异度为89.1%，ROC曲线下面积为0.922；当B/A值为9.48时，预测ABE的敏感度为75.0%，特异度为95.7%，ROC曲线下面积为0.901；两者联合预测时，ROC曲线下面积为0.930，敏感度85.0%，特异度92.8%。见图1。
注：TSB为血清总胆红素，B/A值为胆红素/白蛋白比值
新生儿ABE是伴随严重高胆红素血症出现的临床综合征，多项研究表明ABE与TSB峰值有关［12, 13, 14］，而极重度高胆红素血症患儿发生脑损伤风险更高［15］。目前，临床上通常根据TSB水平制定新生儿高胆红素血症治疗及干预方案。然而，TSB的干预范围并不等同于发生胆红素脑病的阈值范围，且脑损伤早期临床表现缺乏特异性，头颅MRI等辅助检查也相对滞后，ABE早期诊断困难。因此，早期识别ABE发生的可能，通过提前预测及干预对改善新生儿预后十分重要。
TSB是公认的预测新生儿胆红素脑病的指标，但新生儿发生ABE的TSB阈值尚未统一。有研究显示，TSB≥340 μmol/L的新生儿可能发生ABE、神经性耳聋或黄疸［16, 17, 18, 19］。Bhutani等［20］报道，当TSB≥425 μmol/L时，发生ABE的风险为6%，TSB≥510 μmol/L时，风险为14%~25%，几乎所有TSB≥595 μmol/L的患儿都会发生ABE。有研究发现，当TSB峰值>510 μmol/L时，新生儿急性脑病、慢性胆红素脑病发生率及死亡率均升高［21］。本研究结果显示，TSB峰值>530 μmol/L时预测ABE的敏感度及特异度最高，与上述研究结果相近。因此，高胆红素血症新生儿入院后需密切关注TSB值，当TSB>530 μmol/L时应及早进行BIND评分，同时依照诊疗指南积极采取干预措施，避免ABE漏诊发展为慢性胆红素脑病。
目前关于TSB对ABE的预测价值仍存在争议。近年来，部分研究发现有些新生儿TSB水平虽然非常高，但没有神经系统损伤［22］。TSB包括结合胆红素和游离胆红素，游离胆红素容易穿过血脑屏障引起脑细胞损伤。目前临床无法直接测量游离胆红素，血浆白蛋白与胆红素结合可降低胆红素对神经细胞的毒性，因而B/A值作为评估胆红素毒性高低的指标，近年来得到广泛关注。当B/A值>1时，游离胆红素量增加，易与神经细胞膜联结，发生胆红素脑病的危险显著增加，临床上将其作为考虑换血治疗的附加依据。有研究报道，B/A值为8时预测ABE的敏感度为100%，特异度为94%［23］。一项队列研究显示，TSB和B/A值都是神经毒性的强预测因子，但B/A值不能改善单独TSB的预测能力［24］。本研究中患儿血清白蛋白水平32.5~45.7 g/L，均在正常范围，排除了低白蛋白导致的B/A值升高。本研究结果显示，当B/A值为9.48时，单独预测新生儿ABE的ROC曲线下面积为0.901，且特异度高达95.7%；TSB峰值与B/A值联合预测的ROC曲线下面积为0.930，说明两者联合可有效预测极重度高胆红素血症患儿发生ABE的风险，为临床诊疗、改善患儿预后提供一定帮助。
此外，本研究中ABE组入院体重下降>10%、患G6PD缺乏症的比例明显高于非ABE组，与国内文献报道一致［25, 26］。本研究还发现少数民族更易发生ABE，ABE组的13例少数民族患儿均来自广西，其中8例为G6PD缺乏症，与国内既往研究结果一致［6］，因此需积极开展G6PD缺乏症筛查，以减少少数民族地区新生儿胆红素脑病的发生。本研究中ABE组小于胎龄儿占比高于非ABE组，可能与胎儿宫内相对缺氧、导致促红细胞生成素增加进而红细胞生成增加有关［27］。
综上，TSB峰值、B/A值均可预测新生儿ABE，两者联合预测效能更高，可有效识别极重度高胆红素血症中可能发生ABE的患儿，有助于积极采取干预措施，避免胆红素脑病发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
