据世界卫生组织统计，我国早产儿绝对数量居世界第二^［1］。受围产期各种因素影响，早产儿并发症、死亡，特别是神经发育损害的发生风险较高，如何在提高早产儿生存率的同时改善其神经发育预后是全球关注的重要问题。硫酸镁是产科常用药物，1925年首次被用于控制惊厥发作，之后被广泛用于治疗先兆子痫和子痫、保护胎儿神经及预防早产^{［2, 3］}。本文就产前硫酸镁保护早产儿神经系统的治疗现状及研究进展进行综述，以期促进此项措施的广泛使用，改善早产儿预后。

2002—2008年，MAGPIE试验^［4］、MagNET试验^［5］、ACTO硫酸镁试验^［6］、PREMAG试验^［7］及BEAM试验^［8］等5项大型高质量前瞻性随机对照研究发现，产前使用硫酸镁在预防脑性瘫痪（简称脑瘫）或其他早产相关神经功能损害方面有潜在作用。BEAM试验中硫酸镁组中重度脑瘫发生率明显低于对照组（1.9%比3.5%，RR=0.55）^［8］；其余4项研究也显示硫酸镁组脑瘫发生率总体较低，但差异无统计学意义^{［4, 5, 6, 7］}。ACTO硫酸镁试验显示硫酸镁组患儿粗大运动功能障碍发生率明显低于对照组（3.4%比6.6%，RR=0.51）^［6］。将上述试验纳入Meta分析，结果表明，产前使用硫酸镁可降低早产儿校正年龄2岁时的脑瘫发生风险^［9］。2017年一项个体参与者数据的荟萃分析结果也显示，产前使用硫酸镁进行神经保护治疗可预防脑瘫发生，降低死亡或脑瘫的综合风险^［10］。相继有前瞻性研究证实产前使用硫酸镁可降低早产儿校正年龄18~26个月时死亡和严重神经发育损伤的发生风险^［11］。丹麦一项纳入了14家产科医疗机构的随机双盲多中心对照临床试验发现，硫酸镁组中至重度脑瘫的风险低于对照组（2.0%比3.3%，OR=0.61），建议孕24~32周即将分娩的孕妇产前使用硫酸镁以降低早产儿中至重度脑瘫发生率^［12］。2019年欧洲新生儿呼吸窘迫综合征指南推荐使用硫酸镁作为神经保护剂^［13］。

1.产前硫酸镁使用方法：自2010年起，许多国家的产科协会建议将产前使用硫酸镁作为早产儿神经保护措施之一。2019年，Jayaram等^［2］评估了各个指南的质量和差异，发现所有指南均推荐使用硫酸镁保护胎儿神经，但在用药时间、剂量、持续时长、是否重复给药等方面存在差异。2019年加拿大妇产科医生协会归纳整理了硫酸镁胎儿神经保护作用的最新临床研究证据，给出了临床实践指南^［14］：（1）孕周≤33周即将分娩的产妇，应考虑产前使用硫酸镁进行胎儿神经保护（ⅠA）；（2）产前用于胎儿神经保护的硫酸镁应以4 g负荷剂量给药，静脉输注30 min以上，是否继续给予维持量（1 g/h）对妊娠结局没有影响（Ⅱ-2B）；（3）新生儿复苏不应受产前是否使用硫酸镁的影响（Ⅱ-1B）。目前多数建议在孕32周之前使用硫酸镁，越小孕周使用，硫酸镁的中枢神经系统保护作用越明显^［15］。硫酸镁用药主要建议有2种方案：（1）首负荷4 g，20~30 min内静脉输注，后续1 g/h维持至分娩，如未分娩，则最多用药24 h，不主张重复使用；（2）首负荷6 g，20~30 min内静脉输注，后续2 g/h维持至分娩，如未分娩，则最多用药12 h，中断治疗6 h及以上可重复使用负荷量及维持量，中断治疗6 h以内重复维持量^［16］。对BEAM试验进行二次分析发现，不同硫酸镁使用持续时长（<2 h、12~18 h和>18 h）与死亡或脑瘫的发生并无相关性^［17］。

2.应用现状：循证医学证据表明，延迟脐带结扎≥30 s、生后预防低体温、产前地塞米松治疗、产前使用硫酸镁等干预措施均可降低早产儿不良结局发生率，但产前硫酸镁的使用率却远低于其他干预措施^{［18, 19, 20］}。加拿大新生儿协作网数据显示，2011—2014年有79%的超早产儿出生前未使用硫酸镁进行神经保护，但接受了糖皮质激素治疗^［21］。另外，2011年法国一项对胎龄<27周早产儿的队列研究发现，78.5%的早产儿母亲产前使用了糖皮质激素，而只有4%的母亲使用了硫酸镁^［22］。随着指南的发布，产前硫酸镁的使用率逐渐提高。在法国实施早产儿硫酸镁神经保护方案的第1年，即有68%符合条件的孕产妇在三级产科医院接受了硫酸镁治疗^［23］。加拿大实施了一项多方面的硫酸镁知识普及战略后，2019年胎龄<29周的早产儿中已有79.2%接受了产前硫酸镁治疗，比2011—2014年提高了近4倍^［24］。我国目前尚无产前硫酸镁使用情况的大型报告，且没有相关临床实践指南及相应的持续质量改进措施。

1.有关疗效的争议：（1）产前硫酸镁对胎儿神经保护的效果：既往研究认为产前使用硫酸镁对早产儿脑室内出血有保护作用^［25］，但近期Meta分析显示这种保护作用无统计学意义^［26］。虽然有相关研究发现产前使用硫酸镁可降低早产儿2岁时脑瘫风险^［9］，但随访到学龄期时发现缺乏明显的长期临床效益。Doyle等^［27］为了确定产前使用硫酸镁与学龄期神经系统预后的关系，对参与ACTO硫酸镁试验的患儿随访至校正年龄6~11岁，最终随访到669名儿童，结果显示硫酸镁组和安慰剂组在脑瘫发生率及严重程度方面差异无统计学意义（8%比7%，OR=1.26），提示有临产危险的孕妇产前使用硫酸镁不能改善患儿学龄期神经系统结局。此外，Chollat等^［28］也对法国PREMAG队列进行了随访，结果显示孕周<33周产妇产前使用硫酸镁并未明显改善早产儿学龄期时神经系统预后。上述2项研究均因随访时间跨度较大、失访率较高研究效能较低。近期一项系统综述回顾了近10年有关硫酸镁治疗围产期脑损伤的临床研究，指出多数研究存在一定不足，如没有性别对照、缺乏长期组织学和功能方面的结果，且大部分研究存在潜在偏倚，故产前硫酸镁的长期效益需更多研究证实^［29］。（2）产前硫酸镁的不良反应：医源性镁过量可引起一系列临床症状，轻者脸红、恶心、头痛头晕，重者可累及神经肌肉和心血管系统，甚至死亡。虽然危及孕产妇生命的临床事件（如心跳或呼吸骤停、死亡）与硫酸镁无关^［30］，但使用硫酸镁的孕产妇发生轻微不良反应的风险增加，有研究表明西班牙裔孕产妇镁中毒的风险高于其他种族^［31］，但新生儿是否面临同样风险尚不清楚。孕妇产前硫酸镁可能对胎心率基线、基线变异幅度及频率、胎心加速/减速有轻微影响，但不足以成为医学干预的依据。此外，也有研究认为产前硫酸镁可能增加动脉导管未闭发生率、抑制胎儿血小板功能，但均为小样本观察性研究，结果仍待进一步探讨；也有研究并不支持产前硫酸镁与新生儿不良结局之间的联系^［32］。

2.未来研究方向：（1）现有关于产前硫酸镁对神经保护作用的随机对照试验和Meta分析均存在一定的局限性，且有文献报道产前硫酸镁与短期及长期临床效益无相关性，同时对使用硫酸镁治疗的不良反应仍有争议，仍需大样本高质量研究提供安全性建议，对潜在用药不良结局进行评估。（2）随着指南的制定及质量改进措施的落实，全球产前硫酸镁进行早产儿神经保护的比例已明显升高，但在发展中国家，硫酸镁的使用常受到限制，可能与以下因素相关：无基于该人群制定的指南、产科医生对硫酸镁神经保护作用认识不足、缺乏有效监管导致用药安全问题得不到保障。未来亟待提高各级妇产医院医生对现有指南的重视，尽早制定出针对各个国家人群的用药指南。（3）目前各个指南关于产前使用硫酸镁的孕周、剂量、时间窗、是否需要维持及重复给药均存在差异，缺乏可靠的循证医学证据。（4）硫酸镁用于神经保护的作用机制尚不明确，且相关研究多为动物研究，有待对其具体作用机制进行更深入的研究。

目前关于产前使用硫酸镁是否对胎儿起到神经保护作用以及用药不良反应虽尚有争议，但并无有力的循证医学证据提示硫酸镁治疗无益，甚至存在风险，且众多指南建议早产儿，尤其是极早产儿和超早产儿产前积极使用硫酸镁，以降低短期不良结局及脑瘫发生率，改善存活早产儿的神经系统预后。鉴于目前研究的局限性及缺乏远期随访证据，仍需更多设计良好的大型前瞻性研究或个体参与者数据荟萃分析提供支持。此外，硫酸镁宫内暴露的最佳有效剂量、时限、孕周及是否需要重复给药等问题也需要更充分的证据，以更好地指导临床实践。随着我国新生儿协作网的建立，希望产科及新生儿科医生携手努力，加强我国孕产妇产前管理及早产儿随访，尽早制定出根据我国人群数据的相关指南。