探讨新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症的临床特征。
回顾性分析湖南省儿童医院新生儿科2010年1月至2020年12月诊断为新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症患儿的临床资料，在PubMed、Web of Science、Embase数据库、万方数据库、中国期刊全文数据库、国家科技图书文献中心、中国科技论文在线检索新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症相关文献，检索时间均为建库至2020年12月31日，总结新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症临床特点及治疗情况。
研究期间共确诊7例患儿，男6例，女1例，早产儿6例，足月小样儿1例。反应差6例，发热5例，呼吸困难3例。合并坏死性小肠结肠炎4例，先天性肠旋转不良、先天性空肠闭锁、肠粘连肠狭窄各1例，4例有手术史。白细胞增多3例，白细胞减少1例，均有血小板减少及炎性指标升高。7例患儿均治愈或好转出院。共纳入4篇文献4例新生儿，男3例，女1例，早产儿2例。皮肤潮红、呼吸困难各3例，发热2例，反应差1例。1例因先天性心脏病手术治疗。白细胞减少2例，白细胞增多1例，血小板减少2例，炎性指标升高3例。1例因感染性休克死亡，其余3例均治愈或好转出院。
新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症多发生于合并肠道疾患、有手术等侵袭性操作病史、抵抗力低下的早产或足月小样儿以及合并先天性畸形的新生儿，多数抗感染治疗效果好，如合并感染性休克预后不良。
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拉乌尔菌属于肠杆菌科，是一类需氧、非运动型棒状革兰阴性菌，主要分为植生拉乌尔菌、土生拉乌尔菌和解鸟氨酸拉乌尔菌［1, 2］。拉乌尔菌广泛存在于水、植物和土壤等环境中，也存在于医院环境，在人体内多定植于消化道和上呼吸道，为条件致病菌，常感染癌症、免疫力低下的患者［3］。2009年，Morais等［4］、Vos和Laureys［5］先后报告了2例成人感染解鸟氨酸拉乌尔菌病例。儿童及新生儿病例少见，仅一篇文献报道了儿童感染解鸟氨酸拉乌尔菌的临床特征［6］，其中包含4例新生儿感染病例。目前国内外尚无总结新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症临床特征的相关报告。本文回顾性分析2010年1月至2020年12月湖南省儿童医院新生儿科确诊解鸟氨酸拉乌尔菌致新生儿败血症的患儿，同时通过检索国内外主要数据库，对新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症的临床特征、治疗和预后进行总结，提高临床医师对新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症的认识。
1.临床资料：研究期间共诊断7例新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症，2013年诊断1例，2019年诊断2例，2020年诊断4例，同期我院院内感染科进行了手、物体表面、环境微生物取样，未发现相关病原来源。7例患儿中，男6例，女1例，早产儿6例，足月小样儿1例，出生体重900~3 300 g，生后6~72 d出现症状，平均确诊日龄35 d，4例有手术史的患儿感染均发生在手术后。见表1。
7例解鸟氨酸拉乌尔菌败血症患儿临床表现及治疗转归情况
7例解鸟氨酸拉乌尔菌败血症患儿临床表现及治疗转归情况
| 病例 | 性别 | 胎龄（周） | 出生体重（g） | 起病日龄（d） | 原发病 | 主要症状和体征 | 抗生素 | 结局 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 36+1 | 3 300 | 41 d | 先天性肠旋转不良并中肠扭转、肠切除吻合术后、睾丸坏死 | 反应差、低热、呕吐 | 亚胺培南18 d | 治愈 |
| 2 | 男 | 35+2 | 2 400 | 6 d | NEC、早产 | 低热、高血糖 | 美罗培南21 d | 治愈 |
| 3 | 男 | 33+3 | 2 100 | 27 d | 早产 | 反应差、发热、呼吸困难 | 美罗培南14 d +阿米卡星7 d | 治愈 |
| 4 | 女 | 27 | 900 | 72 d | NEC、肠粘连肠狭窄、肠切除肠造瘘术后、早产 | 反应差、呼吸困难 | 阿米卡星14 d +左氧氟沙星7 d | 治愈 |
| 5 | 男 | 37 | 2 400 | 19 d | NEC、足月小样 | 反应差、发热 | 美罗培南7 d +阿莫西林克拉维酸钾4 d | 好转 |
| 6 | 男 | 32+6 | 2 700 | 9 d | 先天性空肠闭锁、肠闭锁成形术后、早产 | 反应差、呼吸困难 | 阿米卡星14 d +左氧氟沙星9 d | 治愈 |
| 7 | 男 | 28+6 | 1 450 | 51 d | NEC、肠切除肠造瘘术后、早产 | 反应差、发热 | 美罗培南14 d +头孢他啶13 d | 治愈 |
注：NEC为坏死性小肠结肠炎
2.临床表现及辅助检查：6例反应差，5例发热，3例呼吸困难。合并坏死性小肠结肠炎4例，先天性肠旋转不良、先天性空肠闭锁、肠粘连肠狭窄各1例，4例因上述肠道疾病行手术治疗。中心静脉置管1例，感染后经导管末端培养排除导管相关血流感染。起病时7例患儿均接受部分或全肠外营养。白细胞增多3例，白细胞减少1例，中性粒细胞比例增高5例，均有不同程度血小板减少及炎性指标升高。见表2。3例行细胞免疫及体液免疫功能检查，未见异常。3例合并呼吸困难的患儿中仅1例胸部X线片提示双肺多发斑片、条片状模糊影，右侧胸腔积液。
7例解鸟氨酸拉乌尔菌败血症患儿实验室检查情况
7例解鸟氨酸拉乌尔菌败血症患儿实验室检查情况
| 病例 | WBC（×109/L） | N（%） | PLT（×109/L） | CRP（mg/L） | PCT（ng/ml） | IL-6（pg/ml） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 5.4 | 69.4 | 8 | 81.44 | 16.45 | 311.9 |
| 2 | 15.3 | 80.2 | 97 | 106.78 | 47.13 | 394.8 |
| 3 | 24.4 | 66.7 | 38 | 135.92 | 46.96 | 34.04 |
| 4 | 8.8 | 73.6 | 2 | 213.35 | 36.28 | 2 266 |
| 5 | 3.8 | 77.5 | 32 | 178.99 | 8.40 | 3 122 |
| 6 | 30.6 | 88.0 | 17 | 103.43 | >100 | >5 000 |
| 7 | 49.0 | 82.5 | 22 | 164.60 | 12.14 | >5 000 |
注：WBC为白细胞，N为中性粒细胞，PLT为血小板，CRP为C反应蛋白，PCT为降钙素原，IL-6为白细胞介素6
3.诊疗经过：新生儿败血症诊断标准采用《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》［7］，2019年之前诊断的病例以此标准重新诊断。7例患儿均经不同部位静脉二次血培养明确诊断为解鸟氨酸拉乌尔菌败血症。药物敏感性试验（简称药敏）对阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、头孢噻肟、亚胺培南敏感各3例，对阿米卡星、左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑敏感各5例，均对替加环素敏感。7例患儿均予抗生素治疗，多采用联合用药，其中美罗培南治疗4例，亚胺培南治疗1例，阿米卡星治疗3例，左氧氟沙星注射液治疗2例，阿莫西林克拉维酸钾治疗1例，头孢他啶治疗1例；除1例合并新生儿化脓性脑膜炎抗生素使用21 d，其余脑脊液检查均正常，抗生素使用7~14 d。7例患儿均治愈或好转出院。
以“解鸟氨酸拉乌尔菌”、“婴儿，新生”、“感染”为关键词，检索万方数据库、中国期刊全文数据库、国家科技图书文献中心、中国科技论文在线自建库至2020年12月收录的文献，未检索到国内相关文献。以“raoultella ornithinolytica”、“infant，newborn”、“sepsis”为关键词检索PubMed、Web of Science、Embase数据库自建库至2020年12月的文献，检索到解鸟氨酸拉乌尔菌感染相关病例报告25篇，其中新生儿病例4篇，共4例［8, 9, 10, 11］。男3例，女1例；足月儿1例，早产儿2例，其中1例为小于胎龄儿，1例未提供胎龄；起病时间18 h~16 d。皮肤潮红3例，呼吸困难3例，发热伴反应差1例，弥散性血管内凝血并感染性休克1例。1例基础疾病为内脏异位、先天性心脏病，需肠外营养支持及手术治疗；1例为早产儿合并喂养不耐受、宫内生长受限；1例为早产儿合并新生儿呼吸窘迫综合征。白细胞增多1例，白细胞减少2例，中性粒细胞比例增高2例，血小板减少2例，炎性指标升高3例。药敏结果对头孢吡肟、美罗培南、阿米卡星、左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑敏感各2例，对环丙沙星敏感3例，对粘菌素敏感1例。所有病例均经血培养证实为解鸟氨酸拉乌尔菌败血症，抗生素多采用联合用药，其中阿米卡星治疗2例，美罗培南、头孢噻肟、哌拉西林他唑巴坦、粘菌素、环丙沙星、奈替米星治疗各1例。1例因感染性休克死亡，其余3例均治愈或好转出院。
解鸟氨酸拉乌尔菌是一种罕见机会致病菌，既往报道主要为成人感染，儿童及新生儿病例少见。发热、反应差、皮肤潮红、呼吸困难为新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症最常见的临床表现，其中皮肤潮红和全身性红斑由解鸟氨酸拉乌尔菌的组胺样物质引起［12, 13, 14］。文献检索4例患儿中3例出现皮肤潮红，但本院病例中并未观察到相应皮肤改变。本院7例和文献检索4例患儿中，各有3例表现为呼吸困难，但发生呼吸困难的机制尚无报道。儿童病例无明显性别分布倾向［8］，本院7例和文献检索4例患儿中，男性9例，但总体样本量小，存在一定局限性。
解鸟氨酸拉乌尔菌多发生于需要长时间肠外营养、有手术等侵袭性操作史、抵抗力低下的早产儿或足月小样儿以及合并先天性畸形的新生儿，医院获得性感染多见。结合病史及临床表现，本院7例患儿均考虑为医院获得性感染，文献检索的4例患儿中3例［9, 10, 11］为医院感染，1例［8］母婴垂直传播可能性大。Seng等［3］的研究中，112例解鸟氨酸拉乌尔菌感染患者，约半数合并肿瘤或免疫性疾病，免疫功能障碍可能是感染解鸟氨酸拉乌尔菌的高危因素。皮丹丹等［6］发现年长患儿的原发病以肿瘤和免疫系统疾病为主。本研究11例新生儿中，8例为早产儿，1例为足月小样儿，6例合并肠道疾病，1例为先天性多发畸形，8例需全肠外营养或部分肠外营养。对成人和儿童病例的研究认为，侵袭性操作增加该菌的感染风险［3，6］。本院7例和文献检索4例患儿中，4例因先天性肠道疾患、1例因先天性心脏病有手术治疗史。
在感染途径方面，成人以尿路、呼吸道和胆道感染多见，儿童及新生儿以血源性感染多见［15］。本研究11例患儿中，除2例未提供数据外，其余9例均存在不同程度的血小板减少。文献报道的5例儿童病例中，仅2例有血小板减少［9］，说明新生儿感染病例血小板减少更常见。本研究11例患儿中，白细胞增多4例，白细胞减少3例，中性粒细胞比例增高7例，炎性指标增高10例。
由于解鸟氨酸拉乌尔菌产β内酰胺酶，所以对氨苄西林天然耐药，对11例新生儿抗生素使用及血培养药敏结果分析发现，新生儿可选择头孢三代、头孢吡肟、阿莫西林克拉维酸钾/哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯类，必要时可选择氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素。本研究中，例1、2为多重耐药菌，仅对替加环素敏感，因该药在新生儿应用受限，经验性选用碳青霉烯类抗生素治疗；例4、6耐碳青霉烯类抗生素，选用阿米卡星+左氧氟沙星治疗；文献检索中有2例多重耐药菌，分别使用了粘菌素及环丙沙星治疗［9, 10］，均取得良好治疗效果。关于产碳青霉烯酶肠杆菌的最佳治疗方法尚不清楚，而临床上也发现使用碳青霉烯类抗生素治疗耐碳青霉烯类细菌效果较好，因此当药敏实验提示多重耐药时，可首先根据临床表现经验性使用抗生素，如效果不理想，必要时可在充分告知家长并签署知情同意书后，超范围使用抗生素。新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症及时应用敏感抗生素治疗效果较好，本院7例患儿全部治愈或好转出院，文献检索4例患儿中死亡1例，其余预后良好。
综上，新生儿解鸟氨酸拉乌尔菌败血症多发生于合并肠道疾患需要长时间肠外营养、有手术等侵袭性操作病史、抵抗力低下的早产儿或足月小样儿以及合并先天性畸形的新生儿，抗生素可选择三代头孢、头孢吡肟、阿莫西林克拉维酸钾/哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯类，抗感染治疗效果好，如合并感染性休克预后不良。
所有作者均声明不存在利益冲突
