系统评价口腔刺激联合非营养吸吮改善早产儿喂养的效果。
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆和中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库，收集有关口腔刺激联合非营养吸吮应用于早产儿喂养的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索时间自建库至2020年12月14日，纳入研究对象为胎龄≥26周且<37周的早产儿，对照组进行常规护理或假治疗，干预组在常规护理基础上接受口腔刺激联合非营养吸吮干预，干预方案主要包括口腔运动干预和口腔感觉运动干预。提取研究资料并进行质量评价，应用 RevMan 5.3软件对纳入的临床研究进行Meta分析。
共纳入20项RCT，合计1 316例早产儿（胎龄26~36周）。结果显示，干预组住院时间短于对照组（WMD=-3.45，95%CI -4.41~-2.50，P<0.001），出院时校正胎龄（WMD=-0.68，95%CI -1.10~-0.26，P=0.001）、全经口喂养时日龄（WMD=-5.22，95%CI -9.04~-1.40，P=0.007）、全经口喂养时校正胎龄（WMD=-1.02，95%CI -1.40~-0.64，P<0.001）和全经口喂养时体重（WMD=-59.75，95%CI -114.55~-4.95，P=0.030）小于对照组，差异有统计学意义。
口腔刺激联合非营养吸吮可加速早产儿完全经口喂养的实现，缩短住院时间，应标准化该程序并推广，使其成为早产儿护理的常规和标准操作。
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早产儿心肺功能不稳定、神经系统不成熟、口腔结构发育不健全、吸吮-吞咽-呼吸模式不协调，常常出现喂养困难，导致医院感染、长期住院和并发症增多，同时也加重了家庭经济负担。因此，改善早产儿喂养成为早产儿管理需解决的重要课题［1］。口腔刺激是早产儿康复治疗中常用的方法［2］，研究表明，对早产儿进行口腔刺激能显著缩短达全经口喂养的时间，并减少住院时间［3, 4］。非营养吸吮是新生儿的一项原始反射，能促进吮吸行为的发展并提高喂养能力［5］。研究表明，当口腔刺激和非营养吸吮作为一个整体实施时，可提高早产儿经口喂养能力［6］。本文对已发表的研究进行Meta分析，探讨口腔刺激联合非营养吸吮改善早产儿经口喂养的效果，以期为临床应用提供参考。
检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库，检索时间为建库至2020年12月14日，语言限制为英文和中文。英文检索词为“oral motor intervention”、“oral motor exercise”、“oral sensorimotor intervention”、“oral stimulationoral motor therapy”、“OMI”、“non-nutritive sucking”、“sucking behavior”、“preterm infants”、“premature infants”、“prematurity”、“randomized controlled trials”，中文检索词为“口腔刺激”、“口腔运动”、“口腔干预”、“非营养吸吮”、“早产儿”、“随机对照试验”，同时追溯纳入文献、主题相关文献和综述的参考文献。对检索到的文献，如果摘要初步符合纳入标准或不能确定排除，进一步查找并阅读全文，以保证查全率。在任务分配上，1名研究者搜索数据库，确定要筛选的研究，2名研究者独立筛选文献以确定纳入研究，提取数据并分析每项研究的偏倚风险，如遇争议由3人讨论决定。
1.纳入标准：（1）研究对象均为早产儿（26周≤胎龄<37周）；（2）研究类型为随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）；（3）明确比较口腔刺激联合非营养吸吮与常规护理或假治疗的效果，除口腔刺激联合非营养吸吮外，干预组和对照组其他护理措施完全相同，并报告至少一种指定的主要或次要结局指标；（4）语言为英文或中文。
2.排除标准：（1）重复发表；（2）研究设计存在明显缺陷；（3）所提供数据不能进行Meta分析；（4）不能获得全文。
3.结局指标：主要结局指标包括住院时间、出院时校正胎龄；次要结局指标包括全经口喂养时日龄、全经口喂养时校正胎龄、全经口喂养时体重。
由2名研究者根据《Cochrane干预措施系统评价手册》对纳入研究进行质量评价，如2位研究者存在不同意见，则展开讨论由3位作者共同裁定结果。评价内容为纳入研究是否存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚及其他偏倚。
应用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。先对文献进行异质性检验，当I2≤50%且P≥0.1时，表明纳入文献间无明显异质性，采用固定效应模型分析；当I2>50%或P<0.1时，表明纳入文献间异质性明显，采用随机效应模型分析，并进行敏感性分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，计量资料若度量衡单位不一致采用标准化差值（standardized mean difference，SMD）为效应指标，若度量衡单位一致采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）为效应指标，各效应量均给出点估计值和95%置信区间（confidence interval，CI）。P<0.05为差异有统计学意义。
初步筛选共获得文献1 138篇（PubMed 228篇、Cochrane图书馆269篇、Embase 202篇、中国生物医学文献数据库125篇、中国知网161篇、万方数据库153篇），排除重复文献508篇，初步阅读标题和摘要排除519篇，通过阅读全文，最终有20项RCT研究［6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25］纳入Meta分析，共计1 316例患儿，其中干预组667例，对照组649例，纳入文献的基本特征见表1。干预方案有口腔运动干预和口腔感觉运动干预。口腔运动干预包括12 min的口腔刺激和3 min的非营养吸吮，被12项研究采用。其中早产儿口腔运动干预专门为早产儿设计，共5 min 8个步骤，被4项研究采用。口腔感觉运动干预包括5 min口腔预备刺激、5 min舌头练习以及5 min非营养吸吮，被4项研究采用。
纳入文献的基本特征
纳入文献的基本特征
| 作者及发表年份 | 国家 | 胎龄（周） | 样本量 （干预组/对照组） | 干预方案 | 干预措施 | 干预疗程 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Fucile等2002［6］ | 加拿大 | 26~29 | 32（16/16） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd 10 d |
| Arora等2018［7］ | 印度 | 28~32 | 30（16/14） | 早产儿口腔运动干预 | OS 3 min+NNS 2 min | tid 7 d |
| Asadollahpour等2015［8］ | 伊朗 | 26~32 | 21（10/11） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | tid 10 d |
| Bache等2014［9］ | 卢森堡 | 26~33 | 86（40/46） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd >10 d |
| da Rosa Pereira等2020［10］ | 巴西 | 26~32 | 74（37/37） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd 10 d |
| Fucile等2018［11］ | 加拿大 | <34 | 31（16/15） | 口腔感觉运动干预 | OS 10 min+NNS 5 min | qd 10 d |
| Fucile等2011［12］ | 美国 | 26~32 | 39（19/20） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | bid 10 d |
| Ghomi等2019［13］ | 伊朗 | 26~29 | 30（15/15） | 早产儿口腔运动干预 | OS 3 min+NNS 2 min | qd 7 d |
| Khalessi等2015［14］ | 伊朗 | 26~32 | 45（30/15） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | bid 5 d |
| Lessen 2011［15］ | 美国 | 26~29 | 19（10/9） | 早产儿口腔运动干预 | OS 3 min+NNS 2 min | qd 7 d |
| Li等 2020［16］ | 中国 | 26~36 | 151（78/73） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd 14 d |
| Lyu等 2014［17］ | 中国 | 29~34 | 63（32/31） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd至全经口喂养 |
| Pimenta等 2008［18］ | 巴西 | 26~33 | 96（47/49） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd >10 d |
| Rocha等 2007［19］ | 巴西 | 26~32 | 98（49/49） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd >10 d |
| Younesian等2015［20］ | 伊朗 | 30~32 | 20（10/10） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd >10 d |
| Zhang等2014［21］ | 中国 | 29~34 | 56（29/27） | 口腔运动干预 | OS 12 min+NNS 3 min | qd至全经口喂养 |
| 刘树艳等2016［22］ | 中国 | <34 | 184（92/92） | 口腔感觉运动干预 | OS 10 min+NNS 5 min | qd至全经口喂养 |
| 姚莹莹等2017［23］ | 中国 | 29~33 | 49（25/24） | 口腔感觉运动干预 | OS 10 min+NNS 5 min | tid至全经口喂养 |
| 徐苏2017［24］ | 中国 | <32 | 132（66/66） | 口腔感觉运动干预 | OS 10 min+NNS 5 min | qd至全经口喂养 |
| 王正新等2017［25］ | 中国 | 28~33 | 60（30/30） | 早产儿口腔运动干预 | OS 3 min+NNS 2 min | tid 7 d |
注：OS为口腔刺激，NNS为非营养吸吮，qd为每天一次，tid为每天3次，bid为每天2次
Cochrane风险偏倚评估结果显示：（1）随机方法：低风险12篇［7, 8，10，13，16, 17, 18，20，22, 23, 24, 25］，不确定8篇［6，9，11, 12，14, 15，19，21］。（2）分配隐藏：低风险4篇［7，9，17, 18］，不确定16篇［6，8，10, 11, 12, 13, 14, 15, 16，19, 20, 21, 22, 23, 24, 25］。（3）实施者盲法：低风险11篇［7，10, 11, 12, 13, 14, 15，17, 18, 19, 20］，高风险1篇［9］，不确定8篇［6，8，16，21, 22, 23, 24, 25］。（4）结果测量盲法：低风险4篇［10, 11，18，20］，高风险1篇［15］，不确定15篇［6, 7, 8, 9，12, 13, 14，16, 17，19，21, 22, 23, 24, 25］。（5）结果数据完整性：低风险5篇［7，12, 13，19, 20］，高风险8篇［9, 10, 11，15, 16, 17, 18，21］，不确定7篇［6，8，14，22, 23, 24, 25］。（6）选择性报告：高风险2篇［10，15］，不确定1篇［20］，其余均为低风险。（7）其他偏倚：均不确定。
1.住院时间：共纳入17项研究［6, 7, 8, 9，11, 12, 13, 14, 15，17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24］，包含1 031例患儿，异质性检验显示纳入研究间无明显异质性（I2=29%，P=0.13），采用固定效应模型，分析结果显示，干预组住院时间短于对照组，差异有统计学意义（WMD=-3.45，95%CI -4.41~-2.50，P<0.001），见图1。
2.出院时校正胎龄：共纳入4项研究［10，13, 14，19］，包含247例患儿，其中1项研究以天数为单位［13］，其余3项研究以周为单位［10］，将单位天数转化为周后采用WMD进行Meta分析，异质性检验显示纳入研究间无明显异质性（I2=16%，P=0.31），采用固定效应模型，分析结果显示，干预组出院时校正胎龄小于对照组，差异有统计学意义（WMD=-0.68，95%CI -1.10～-0.26，P=0.001），见图2。
3.全经口喂养时日龄：共纳入8项研究［6，8, 9，12，14，19, 20, 21］，包含397例患儿，异质性检验显示纳入研究间存在明显异质性（I2=81%，P<0.001），采用随机效应模型，分析结果显示，干预组达全经口喂养时日龄小于对照组，差异有统计学意义（WMD=-5.22，95%CI -9.04~-1.40，P=0.007），见图3。
4.全经口喂养时校正胎龄：共纳入15项研究［6，9，11, 12, 13, 14, 15, 16, 17，19, 20, 21］，包含1 035例患儿，其中1项研究以天数为单位［13］，其余14项研究以周为单位，将单位天数转化为周后采用WMD进行Meta分析，异质性检验显示纳入研究间有明显异质性（I2=88%，P<0.001），采用随机效应模型，分析结果显示，干预组全经口喂养时校正胎龄小于对照组，差异有统计学意义（WMD=-1.02，95%CI -1.40~-0.64，P<0.001），见图4。
5.全经口喂养时体重：共纳入13项研究［6，9，11, 12, 13, 14，16, 17，19，21］，包含1 007例患儿，异质性检验显示纳入研究间存在明显异质性（I2=79%，P<0.001），采用随机效应模型，分析结果显示，干预组全经口喂养时体重低于对照组，差异有统计学意义（WMD=-59.75，95%CI -114.55~-4.95，P=0.030），见图5。
6.敏感性分析：结局指标“全经口喂养时日龄”在排除文献“Younesian等2015［20］”后异质性降至48%，但结果方向性未发生改变，说明该文献是重要的异质性来源，阅读文献后未发现引起该研究异质性明显的来源，分析可能与种族、操作、研究对象胎龄分布等多种因素有关，故采取随机效应模型。其他结局指标依次去除单项研究后剩余文献的异质性和合并效应量无显著改变，提示Meta分析结果较为稳定可靠。
7.发表偏倚分析：分别选取住院时间、全经口喂养时校正胎龄和体重为指标绘制漏斗图，住院时间漏斗图中部和顶部的大样本研究比较对称，说明存在发表偏倚的可能性小。全经口喂养时校正胎龄和体重漏斗图的图形不对称，部分数据点落在可信区间外，说明该漏斗图的不对称性可能由于研究间的异质性引起。
目前已有较多临床研究探讨口腔干预对早产儿喂养的影响，但取得的结果不一致，2015年国内虽有相似的系统评价［26］，但该研究纳入文献的干预措施混杂性较大，部分结局指标（如喂养效率）本身缺乏统一定义，且近年来开展了很多新的RCT研究，因此，本文严格限定纳入和排除标准，严谨提取整合研究资料，重新评估了口腔干预联合非营养吸吮对早产儿喂养的影响。
从检索结果看，纳入的20篇文献均采用随机方法，8篇文献仅提及随机［6，9，11, 12，14, 15，19，21］，只有4篇文献具体描述了分配隐藏［7，9，17, 18］，不排除存在选择性偏倚；8篇文献盲法实施情况不清楚［6，8，16，21, 22, 23, 24, 25］，且1篇文献对医务人员没有实施盲法［9］，只有4篇文献对结局进行盲法评价［10, 11，18，20］，存在实施偏倚和测量偏倚的可能性较大；17篇文献预先设定的结局指标均未缺失，选择性报告风险较低；无足够信息判定是否存在其他来源的重要偏倚。总体来看，纳入文献可能存在各种偏倚，且有很多小样本量试验，因此解释结果应慎重。
本文纳入17项关于口腔刺激联合非营养吸吮对住院时间影响的研究，只有Bache等［9］研究中对照组住院时间短于干预组，但差异无统计学意义，另16项研究均是干预组住院时间更短，其中8项研究的结果有统计学意义［13，18, 19, 20, 21, 22, 23, 24］，Meta分析的合并结果表明干预组住院时间比对照组短，组间差异有统计学意义，与田旭等［26］研究结果相同。独立经口喂养是早产儿出院的重要指标之一［27］，口腔干预使住院时间缩短，可能原因在于其促进了早产儿喂养能力的发展。本文纳入4项比较口腔刺激联合非营养吸吮对早产儿出院时校正胎龄影响的研究，结果表明干预组早产儿出院时校正胎龄更小，组间差异有统计学意义，说明口腔刺激联合非营养吸吮可以使早产儿尽早达到出院标准。
早产儿住院时间受多方面因素影响，本次Meta分析纳入的各研究出院指征可能不同，而且喂养耐受能力并不是出院的唯一决定因素，其他如体重、维持体温的能力及并发症，也是很重要的因素［27］。国内外研究常采用全经口喂养时校正胎龄、日龄及体重评估早产儿的喂养耐受能力［28, 29, 30］。为此，本次Meta分析也设定了其他结局指标进一步评估口腔刺激联合非营养吸吮对早产儿喂养耐受能力的影响，结果表明全经口喂养时校正胎龄、日龄均为干预组更低，差异有统计学意义，同时纳入的单项研究均无具有统计学意义的阴性结局，更加说明口腔刺激联合非营养吸吮能够提高早产儿经口喂养耐受能力。
本次Meta分析结果显示干预组早产儿达到全经口喂养时的体重低于对照组，差异有统计学意义，与Arvedson等［31］研究结果一致，考虑可能与干预组达到全经口喂养时的校正胎龄和日龄均较小有关，因而将来需要以体重增长率作为效应指标深入研究。
本文也存在一些局限性：（1）各结局指标具有不同程度的异质性，可能原因有：各研究纳入早产儿的胎龄、体重、种族不同；操作措施、频次及疗程不尽相同；实施操作的参与者可能为家长，资料收集时导致测量偏倚增大；奶制品种类不同；全经口喂养的定义不同；喂养方案不同；研究文献时间跨度大；部分研究样本量小。由于各研究间同时存在不同的异质因素，因此无法进行亚组分析，对结局评价有一定影响。（2）未纳入其他语种文章，存在发表偏倚。
对今后研究的建议：（1）口腔干预的具体实施方法还需要进一步探索；（2）口腔干预对病情较重早产儿疗效的影响应作为今后研究的重点；（3）需标准化评估疗效、统一术语，使临床结果形成标准化报告，让研究更具可比性；（4）设计更严格的大规模RCT研究进一步评估。
所有作者均声明不存在利益冲突
