2021年3月欧洲儿科内分泌学学会和欧洲内分泌学学会发布了先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）共识指南的更新意见，该指南根据最新循证医学证据，进一步优化了CH的筛查、诊断、治疗、随访流程及遗传学与产前诊断，加强了对新生儿CH筛查的重视，本文对此指南进行摘译。
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先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）是由于出生时下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍，导致甲状腺激素（thyroid hormone，TH）分泌不足，继而出现轻至重度TH缺乏。CH可能由甲状腺、下丘脑和垂体发育或功能异常引起，也可能是TH作用受损所致。原发性CH发病率为1/3 000~1/2 000，中枢性CH发病率为1/16 000。
本指南严格审查2013—2020年有关CH诊断和治疗的文献证据，更新实践指南，并用GRADE等级反映每个推荐意见的证据支持力度。推荐强度分为强推荐（等级1）和弱推荐（等级2）；质量等级分为高质量（+++）、中等质量（++）和低质量（+）。
通过新生儿筛查及早发现和治疗CH，可避免CH患儿发生不可逆神经发育迟缓并改善发育结局（1/+++）；应在世界范围内开展CH筛查（1/+++）。
1.检测原发性CH最敏感的方法是测定促甲状腺素（thyrotropin，TSH）水平（1/+++），采样时间为生后至少48 h。
2.建议在TSH的基础上增加总甲状腺素（total thyroxine，TT）4或游离甲状腺素（free thyroxine，FT）4检测，以筛查中枢性CH（2/++）。半数以上的中枢性CH新生儿为中-重度CH（FT4<5~10 pmol/L）。
1.部分原发性CH早产儿或低出生体重儿，或患病新生儿，新生儿期筛查结果可能为假阴性。由于下丘脑-垂体-甲状腺轴会逐渐成熟，建议在生后10~14 d复查甲状腺功能（简称甲功）。早产儿生后暂时性CH发生率较高，应在婴儿期后再评估（1/+）。
2.对于唐氏综合征患儿，建议在新生儿期结束时检测TSH（1/++）。
3.双胎患儿CH筛查可能为假阴性，应设定更低的阳性阈值或行二次筛查。如其中一胎甲功异常，另一胎也应进行随访（2/+）。
4.对有原发性或中枢性CH家族史的新生儿，即使TSH筛查结果为阴性，也建议复查TSH及行FT4检测（2/+）。
1.新生儿筛查结果异常后应进行确诊试验，即甲功检测，包括血清FT4和TSH（1/++）。根据FT4浓度可分为重度CH（<5 pmol/L）、中度CH（5~10 pmol/L）和轻度CH（10~15 pmol/L）。
2.如果血清FT4浓度低于同龄儿正常范围，而TSH明显高于同龄儿正常范围，则应立即开始左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）治疗（1/+++）。
3.如果确诊时（约生后第2周）血清TSH浓度>20 mU/L，即使FT4正常也应开始治疗（2/+）。
4.对于日龄21 d以上、FT4浓度正常的健康新生儿，如果血清TSH浓度6~20 mU/L，可开始LT4治疗，治疗后复查TSH。或暂不治疗，1~2周后复查，重新评估治疗的必要性（2/++）。
5.在甲功检测不到位的国家或地区，新生儿筛查时若TSH>40 mU/L应开始LT4治疗（2/+）。
1.对于新诊断为CH的患儿，强烈建议在进行甲状腺成像之前开始LT4治疗（1/++）。
2.建议使用放射性同位素扫描（闪烁成像）结合或不结合高氯酸盐释放试验，或超声检查，或同时使用两者进行甲状腺检查（1/++）。
3.超声主要用于确定是否有甲状腺，以及甲状腺位置、大小和结构。新生儿甲状腺体积在（0.84±0.38）ml至（1.62±0.41）ml之间，生后3周内无明显变化。甲状腺大小可能受LT4治疗期间TSH的影响，因此，行甲状腺超声时建议测同期TSH。
4.膝关节X线：可用于评估宫内甲状腺功能减退的严重程度（2/+）。多数重度CH患者出生时骨成熟延迟，是评价疾病严重程度的参数，建议通过膝关节X线检查（股骨和胫骨骨骺的存在与否）进行评估。
1.建议单独使用LT4作为治疗CH的首选药物（1/++）。研究表明，大多数CH患儿接受治疗后预后良好。
2.对第2次常规筛查检出CH的患儿，应在生后2周内尽快开始LT4治疗，无需等确诊结果回报（1/++）。
3.由于CH程度不同，LT4的起始量最高可达15 μg/（kg·d）（1/++）。
4.重度CH（治疗前血清FT4<5 pmol/L或TT4浓度非常低，并伴有TSH升高）患儿建议LT4起始剂量为10~15 μg/（kg·d）（1/++）。
5.轻度CH（治疗前血清FT4>10 pmol/L伴TSH升高）患儿建议LT4起始剂量为10 μg/（kg·d）；治疗前FT4浓度在同龄儿正常范围内的患儿，可考虑更低的起始剂量［5~10 μg/（kg·d）］（1/++）。
6.LT4应口服，1次/d（1/++）。
1.建议在LT4给药前或最后一次给药后至少4 h检测血清FT4和TSH（1/++）。
2.建议根据相应年龄正常范围评估FT4和TSH水平（1/++）。
3.原发性CH患儿的首要治疗目标是快速恢复血清TSH至正常，其后控制在正常范围内。快速调整TSH至正常范围、保持FT4在相应年龄正常范围的上1/2，可改善神经发育结局。
4.若TSH在相应年龄正常范围内，可接受高于正常范围上限的FT4浓度，并建议LT4剂量维持不变（1/++）。
5.单纯FT4升高时不必下调LT4剂量，在合并TSH低于正常范围下限或存在抖动、心动过速等症状时建议减量（1/++）。
6.首次临床和生化随访评估应在LT4治疗开始后1~2周进行［若开始剂量为15 μg/（kg·d）或更高，则最迟为1周］（1/+）。后续临床和生化评估应每2周一次，直至血清TSH正常；此后，每1~3个月评估一次至12月龄（1/+）；12月龄后，每2~4个月评估一次至3岁；3岁后，每3~6个月评估一次至发育完成。
7.如果FT4或TSH水平异常，或患儿依从性差，应增加评估频率（2/+）。
8.更改LT4剂量或产品后，应在4~6周后进行额外评估（2/+）。
9.应避免长期治疗不足或过度治疗，即TSH浓度高于或低于正常范围（1/++）。
10.新生儿、婴儿和儿童可在进食时服用LT4，以增加依从性，但应在每天的同一时间服药，以确保LT4的恒定吸收及浓度稳定。另外，有研究证实含有豆制品、植物纤维的食物可抑制CH患儿对LT4的吸收，应避免与此类食物同服（2/+）。
11.如果突然需增加LT4剂量才能维持甲功，应考虑其他疾病（如胃肠道疾病）、食物或药物导致T4吸收减少或代谢增加（2/+）。
近年来，暂时性CH的患病率呈上升趋势。研究表明，可在生后6个月停药以评估进一步治疗的必要性，尤其是甲状腺超声正常、家族中无甲状腺功能减退症患者、小剂量LT4治疗甲功即正常的患儿，以筛选出无需长期治疗的儿童。
1.如患儿生后几周或几个月内未明确诊断永久性CH，特别是有原位腺体及考虑孤立性中枢性CH者，需在2~3岁后重新评估下丘脑-垂体-甲状腺轴功能；对于非永久性CH、甲状腺超声正常患儿，若6月龄时LT4剂量低于3 μg/（kg·d），可以重新评估（1/++）。
2.建议在4~6周内逐步减停或直接停止LT4治疗，并在4周后进行全面重新评估，至少包括FT4和TSH测定，以做出准确判断。
3.如果确诊为原发性CH（TSH≥10 mU/L），需行甲状腺影像学检查，建议进一步行基因检测；如果怀疑中枢性CH，建议评估垂体前叶其他功能并行基因检测。
4.如果TSH高于相应年龄正常范围上限，但<10 mU/L（原发性CH）或FT4略高于正常范围下限（中枢性CH），则继续停药，并在3～4周后重新检测（1/++）。
5.由于碘可能导致暂时性CH，应避免将碘作为围产期和新生儿期的消毒剂（1/++）。
永久性CH可以是孤立性的，也可为综合征。因为CH患者心脏和肾脏发育异常高于普通人群，因此，所有高TSH血症新生儿应仔细查体（1/+++）。
Williams-Beuren综合征和DiGeorge综合征中甲状腺发育不良（50%~70%）和亚临床甲状腺功能减退症（25%~30%）的发生率较高。Bamforth-Lazarus综合征由FOXE1基因变异导致，其特征为甲状腺功能障碍（甲状腺缺如或严重发育不良）、腭裂、棘状毛发。NKX2-1单倍体剂量不足引起的脑-肺-甲状腺综合征，其特征为各种类型的CH、呼吸窘迫综合征和良性遗传性舞蹈病。Alagille综合征1型特征是肝脏（胆管发育不良）和心脏畸形。伴有先天性感音神经性耳聋时需注意由SLC26A4基因突变引起的Pendred综合征。
如果血清FT4水平低，同时TSH低、正常或轻度升高，应考虑中枢性CH（1/++）。
1.中枢性CH可以是孤立性的，也可以是多发性垂体激素缺乏症的一部分。肾上腺功能不全未经治疗时，使用LT4可能导致肾上腺危象。建议新生儿中枢性CH在肾上腺功能正常后再开始LT4治疗；如不能除外合并中枢性肾上腺功能不全，需在LT4治疗前使用糖皮质激素，以防发生肾上腺危象（2/+）。
2.对于重度中枢性CH（FT4<5 pmol/L），建议生后尽快开始LT4治疗，剂量同原发性CH［10~15 μg/（kg·d）］，使FT4迅速恢复到正常范围（1/++）。
3.对于轻度中枢性CH，建议LT4起始剂量为5~10 μg/（kg·d），避免过度治疗（1/++）。
1.新生儿中枢性CH对 FT4和TSH的监测频率与原发性CH相同；血清FT4应维持在相应年龄平均值/中位数以上；如果治疗前TSH较低，其后可不监测TSH（1/+）。
2.当怀疑中枢性CH患儿治疗不足或过度时，可检测TSH或游离三碘甲状腺原氨酸或总三碘甲状腺原氨酸水平（1/+）。
3.当FT4在相应年龄正常范围下限附近时，应考虑治疗不足，特别是当TSH>1.0 mU/L时（1/+）。
4.血清FT4（抽血前未给LT4）在正常范围上限附近或以上时，应考虑过度治疗可能，特别是合并甲状腺功能亢进症临床症状，或游离三碘甲状腺原氨酸浓度过高（1/+）。
1.应定期评估所有CH患儿的精神运动发育和学习进展，如有言语延迟、注意力和记忆障碍及行为问题，可进行额外评估（1/++）。少数CH患儿可存在明显精神运动发育迟缓、综合征性CH可合并脑异常，需查找除CH外的其他可能导致智力损害的原因（1/+）。
2.甲状腺激素在耳蜗和听觉功能发育中起作用。即便早期给予充分的LT4治疗，20%~25%的CH青少年仍存在轻度和亚临床听力障碍，且与CH的严重程度密切相关。因此，新生儿期、学龄前期均应重复听力测试，随访期间也可重复听力测试（2/++）。
1.此类患儿可能会出现甲状腺肿大和结节，应谨慎维持血清TSH在正常范围的下半部分，并定期超声检查监测甲状腺体积（2/++）。
2.由于已有少数此类患儿发生甲状腺癌的病例报道，超声检查到可疑结节时应进行细针穿刺细胞学检查（1/+）。
经过充分治疗的非综合征型CH患儿生长发育正常，其生育能力、骨骼、代谢和心血管情况同正常儿童。
甲状腺发育不良引起的甲状腺功能障碍是永久性原发性CH最常见的病因，占65%，其余35%的病例为原位甲状腺患儿，其中<50%的病例是由于遗传性甲状腺激素合成障碍所致。
1.在进行基因检测之前，应仔细描述患儿CH的表型，包括甲状腺形态（2/++）。
2.建议对甲状腺激素合成障碍、有甲状腺发育不全和中枢性甲状腺功能减退家族史的患儿行基因检测（1/++）。
3.建议对胎儿系统超声检查时发现甲状腺肿大者进行产前诊断（1/+）。
4.建议孕20~22周行超声检查，以早期发现胎儿甲状腺肿大和潜在的甲状腺功能障碍（1/+++）。
（摘自：van Trotsenburg P，Stoupa A，Léger J，et al. Congenital Hypothyroidism：A 2020-2021 Consensus Guidelines Update-An ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology［J］. Thyroid，2021，31（3）：387-419. DOI：10.1089/thy.2020.0333.）
所有作者均声明不存在利益冲突
