探讨极/超早产儿重度脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的危险因素、脑血流动力学参数和转归。
选择2019年1~12月南京市妇幼保健院新生儿科收治的胎龄<32周早产儿进行回顾性分析，根据是否发生重度IVH分为重度IVH组和非重度IVH组，分析重度IVH的危险因素；根据校正胎龄40周时转归情况将重度IVH组再分为好转组和未好转组（有并发症），比较两组脑血流动力学参数。
共纳入346例患儿，重度IVH组 38例（11.0%），其中Ⅲ级、Ⅳ级IVH发生率分别为8.7%（30/346）、2.3%（8/346）；非重度IVH组308例（89.0%）。Logistic回归分析结果显示，胎龄<28周（OR=4.365，95%CI 1.055~18.054），5 min Apgar评分≤7分（OR=8.749，95%CI 2.214~36.042）、绒毛膜羊膜炎（OR=3.245，95%CI 1.127~9.344）、1 h二氧化碳分压波动>25 mmHg（OR=7.728，95%CI 1.738~80.907）、使用血管活性药物（OR=10.883，95%CI 3.746~31.621）是发生重度IVH的危险因素。重度IVH患儿中死亡6例，好转组20例，未好转组12例，好转组大脑中动脉血流阻力下降较快，平均血流速率恢复较快。
出生胎龄<28周、5 min Apgar评分≤7分、绒毛膜羊膜炎、1 h 二氧化碳分压波动>25 mmHg、使用血管活性药物是极/超早产儿发生重度IVH的危险因素，动态脑血流监测对重度IVH并发症的发生有一定提示意义。
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脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）是早产儿最常见的脑损伤，尤其是胎龄<32周极/超早产儿大脑发育极不成熟，脑室管膜下生发基质毛细血管丰富、连接不紧密，受到感染、缺氧、酸中毒后易发生破裂出血流入脑室导致IVH，是神经系统损伤最常见的病因和类型。2018年Handley等［1］报道胎龄<32周早产儿严重IVH发生率由2005年的9.7%降至2015年的5.9%。国内极低出生体重儿重度脑损伤（Ⅲ级以上IVH）发生率为11.5%，是患儿放弃及病死的主要原因［2］。2014年的一项Meta分析指出近一半IVH发生在生后6 h内，而生后4 d可以确诊90%的IVH［3］。脑血流不稳定是IVH的发生基础。以往研究认为，胎龄小、重度窒息是极早产儿发生重度IVH的主要因素［4］，而机械通气、药物治疗等是否导致早产儿IVH尚无一致的结论［5, 6］，目前尚缺乏早期脑血流动力学动态监测的研究。本研究回顾性分析可能引起胎龄<32周早产儿发生重度IVH的分娩前因素、产时复苏因素、生命早期疾病和特殊治疗因素，以及脑血流动态监测情况，为预防极/超早产儿发生重度IVH提供思路。
选择2019年1~12月南京市妇幼保健院新生儿科收治的早产儿进行回顾性分析。纳入标准：（1）胎龄<32周；（2）生后收入新生儿重症监护病房；（3）至少完成1次头颅影像学检查。排除标准：（1）生后立即放弃治疗；（2）严重先天缺陷、颅脑发育畸形。本研究通过本院伦理委员会批准（宁妇伦字［2018］54号）。
根据头颅超声或头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）结果分为重度IVH组和非重度IVH组，根据校正胎龄40周时转归情况将重度IVH组再分为好转组和未好转组（并发脑积水、脑室周围白质软化、脑梗死）。
1.资料收集：通过查阅电子病历收集患儿及其母亲资料，转院或者外地患儿通过电话随访登记。（1）患儿资料：性别、胎龄、出生体重、分娩方式、气管插管、脐带延迟结扎、1 min及5 min Apgar评分、T-piece吸气峰压（peak inspiratory pressure，PIP）、T-piece持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）、复苏最大氧浓度、复苏初始氧浓度、常频机械通气、高频机械通气、1 h二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）波动>25 mmHg、最低氧合指数（oxygen index，OI），以及血管活性药物、镇静药、血制品使用情况、住院期间和门诊随访期间头颅超声和头颅MRI检查结果。（2）母亲资料：妊娠期是否合并糖尿病、高血压、肝内胆汁淤积、产前使用足疗程激素（共4次）、产前使用硫酸镁、绒毛膜羊膜炎（病理确诊）。
2.头颅影像学检查时间：（1）头颅超声：24 h内、生后3 d各监测1次，此后每周监测1次至出院。患儿出现中枢神经系统症状时随时进行头颅超声监测。（2）头颅MRI：校正胎龄40周且病情稳定时进行。
3.相关定义：（1）IVH［7］：按Papile 分级法分为4 级。Ⅰ级：单侧或双侧室管膜下胚胎生发层基质出血；Ⅱ级：出血破入脑室；Ⅲ级：脑室内出血≥50%脑室面积伴脑室扩张；Ⅳ级：脑室内出血≥50%脑室面积伴脑室周围出血性梗死或者脑实质出血。其中Ⅰ~Ⅱ级为轻度，Ⅲ~Ⅳ级为重度。（2）出血后梗阻性脑积水、出血后脑白质损伤、出血后脑梗死诊断参照《实用新生儿学》第5版［8］。（3）妊娠合并糖尿病［9］、妊娠合并高血压［10］诊断参照相关指南，妊娠期肝内胆汁淤积症诊断参照《妇产科学》第9版［11］。
4.转归判断：以校正胎龄40周为研究终点判断重度IVH转归：（1）好转：头颅超声或者头颅MRI结果提示出血吸收；（2）死亡：放弃治疗出院后死亡或临床治疗无效死亡；（3）未好转：并发脑积水、脑室周围白质软化和脑梗死。
应用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用最小显著性法t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney法；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。单因素分析得出差异有统计学意义的影响因素作为自变量，以是否发生重度IVH作为因变量，构建重度IVH Logistic回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共收治胎龄<32周早产儿365例，均符合纳入标准，手术室和产房直接放弃治疗10例、转入新生儿重症监护病房后未治疗放弃4例、颅脑畸形3例、多发畸形2例，最终纳入346例，重度IVH组38例（11.0%），其中Ⅲ级、Ⅳ级IVH发生率分别为8.7%（30/346）、2.3%（8/346）；非重度IVH组308例（89.0%），无IVH、轻度IVH发生率分别为22.5%（78/346）、66.5%（230/346）。出生胎龄<28周、28~31周早产儿重度IVH发生率分别为26.0%（19/73）、7.0%（19/273）。
1.围产因素分析：重度IVH组胎龄<28周、出生体重<1 000 g、绒毛膜羊膜炎比例高于非重度IVH组，剖宫产比例低于非重度IVH组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组性别、母妊娠合并糖尿病、妊娠合并高血压、妊娠合并肝内胆汁淤积、产前使用足疗程激素、产前使用硫酸镁比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
重度IVH组和非重度IVH组围产期因素比较[例(％)]
重度IVH组和非重度IVH组围产期因素比较[例(％)]
| 组别 | 例数 | 男性 | 胎龄<28周 | 出生体重<1 000 g | 剖宫产 | 母妊娠合并糖尿病 | 母妊娠合并高血压 | 母妊娠合并肝内胆汁淤积 | 产前使用足疗程激素 | 产前使用硫酸镁 | 绒毛膜羊膜炎 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非重度IVH组 | 308 | 136（44.2） | 54（17.5） | 75（24.4） | 174（56.5） | 73（23.7） | 31（10.1） | 38（12.3） | 136（44.2） | 145（47.1） | 31（10.1） |
| 重度IVH组 | 38 | 16（42.1） | 19（50.0） | 21（55.3） | 14（36.8） | 4（10.5） | 4（10.5） | 8（21.1） | 13（34.2） | 24（63.2） | 14（36.8） |
| χ2值 | 0.058 | 21.420 | 20.327 | 5.635 | 3.394 | 0.000 | 2.229 | 1.365 | 3.500 | 19.135 | |
| P值 | 0.081 | <0.001 | <0.001 | 0.021 | 0.065 | 1.000 | 0.135 | 0.243 | 0.061 | <0.001 |
注：IVH为脑室内出血
2.产房复苏和治疗因素分析：重度IVH组气管插管、1 min Apgar评分≤7分、5 min Apgar评分≤7分、常频机械通气、高频机械通气、1 h PCO2波动>25 mmHg及使用血管活性药物、镇静药比例均高于非重度IVH组，T-piece PIP、复苏最大氧浓度高于非重度IVH组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组脐带延迟结扎、T-piece CPAP、复苏初始氧浓度、最低OI值和使用血制品方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
重度IVH组和非重度IVH组产房复苏和治疗情况比较[例(％)]
重度IVH组和非重度IVH组产房复苏和治疗情况比较[例(％)]
| 组别 | 例数 | 气管插管 | 脐带延迟结扎 | 1 min Apgar评分≤7分 | 5 min Apgar评分≤7分 | T-piece PIP （cmH2O）a | T-piece CPAP（cmH2O）a | 复苏最大氧浓度（%）b | 复苏初始氧浓度（%）b |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非重度IVH组 | 308 | 106（34.4） | 112（36.4） | 75（24.4） | 21（6.8） | 20.1±2.6 | 6.3±0.9 | 40（25，60） | 30（21，40） |
| 重度IVH组 | 38 | 21（55.3） | 12（31.6） | 21（55.3） | 16（42.1） | 21.2±2.5 | 6.6±0.8 | 40（30，65） | 30（21，40） |
| χ2值 | 6.328 | 0.337 | 16.124 | 44.104 | 2.406 | 1.794 | 2.605 | -0.196 | |
| P值 | 0.012 | 0.562 | <0.001 | <0.001 | 0.017 | 0.074 | 0.010 | 0.845 |
| 组别 | 例数 | 常频机械通气 | 高频机械通气 | 1 h PCO2波动>25 mmHg | 最低OI值a | 血管活性药物 | 镇静药 | 血制品 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非重度IVH组 | 308 | 77（25.0） | 26（8.4） | 13（4.2） | 186.2±46.9 | 29（9.4） | 13（4.2） | 82（26.6） |
| 重度IVH组 | 38 | 19（50.0） | 15（39.5） | 12（31.6） | 176.2±38.9 | 16（42.1） | 9（23.7） | 8（21.1） |
| χ2值 | 10.546 | 31.185 | 37.769 | 2.134 | 31.949 | 21.522 | 0.545 | |
| P值 | 0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.435 | <0.001 | <0.001 | 0.460 |
注：IVH为脑室内出血，PIP为吸气峰压，CPAP为持续气道正压，PCO2为二氧化碳分压，OI为氧合指数；a以±s表示，统计值为t值；b以M（Q1，Q3）表示，统计值为Z值
胎龄<28周、5 min Apgar评分≤7分、绒毛膜羊膜炎、1 h PCO2波动>25 mmHg、使用血管活性药物是发生重度IVH的危险因素。见表3。
重度IVH危险因素Logistic分析
重度IVH危险因素Logistic分析
| 因素 | β | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|
| 胎龄<28周 | 1.474 | 4.139 | 0.042 | 4.365 | 1.055~18.054 |
| 5 min Apgar评分≤7分 | 2.169 | 9.016 | 0.003 | 8.749 | 2.214~36.042 |
| 绒毛膜羊膜炎 | 1.177 | 4.758 | 0.029 | 3.245 | 1.127~9.344 |
| 1 h PCO2波动>25 mmHg | 1.045 | 3.877 | 0.048 | 7.728 | 1.738~80.907 |
| 血管活性药物 | 2.387 | 19.242 | <0.001 | 10.883 | 3.746~31.621 |
注：IVH为脑室内出血，PCO2为二氧化碳分压
重度IVH 组38例患儿随访至校正胎龄40周时，头颅B超或MRI检查发现单纯性梗阻性脑积水3例（7.9%），梗阻性脑积水并脑白质损伤5例（13.2%），出血后脑梗死并脑软化4例（10.5%）；死亡6例（15.8%）；治愈好转出院20例（52.6%）。
根据重度IVH患儿校正胎龄40周时并发症发生情况分为好转组和未好转组，两组生后第1天大脑中动脉时间平均流速（Vm）、阻力指数（RI）及出院时RI比较差异无统计学意义（P>0.05）；好转组生后第3天、第1周、出院时Vm高于未好转组，生后第3天、第1周RI低于未好转组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。
重度IVH患儿未好转组和好转组血流动力学比较（±s）
重度IVH患儿未好转组和好转组血流动力学比较（±s）
| 组别 | 例数 | Vm（cm/s） | RI | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 第1天 | 第3天 | 第1周 | 出院时 | 第1天 | 第3天 | 第1周 | 出院时 | ||
| 好转组 | 20 | 22.7±1.8 | 25.6±1.5 | 25.4±1.0 | 25.8±0.6 | 0.80±0.04 | 0.76±0.04 | 0.74±0.04 | 0.73±0.04 |
| 未好转组 | 12 | 23.1±1.4 | 24.3±1.8 | 24.5±1.1 | 24.9±0.9 | 0.82±0.05 | 0.82±0.04 | 0.78±0.04 | 0.76±0.05 |
| t值 | 0.946 | 3.579 | 2.272 | 3.152 | 0.897 | 3.423 | 2.913 | 1.873 | |
| P值 | 0.352 | 0.001 | 0.033 | 0.006 | 0.377 | 0.002 | 0.007 | 0.072 | |
注：IVH为脑室内出血，Vm为大脑中动脉时间平均流速，RI为大脑中动脉阻力指数
IVH会增加早产儿脑性瘫痪风险，尤其是出生体重<1 000 g的早产儿，而出血引起的脑白质囊性软化可能引起视力和听力障碍［12］，重度IVH甚至会影响患儿2岁时的智力和运动功能［13］。因此寻找引起重度IVH的危险因素，做好预防措施显得尤为重要。本研究纳入了胎儿期、新生儿期复苏和治疗过程中可能引起脑血流变化的因素，结果显示胎龄<28周、5 min Apgar评分≤7分、绒毛膜羊膜炎、1 h PCO2波动>25 mmHg和使用血管活性药物是极/超早产儿发生重度IVH的危险因素，重度IVH好转组的脑血流动力学在生后第3天开始恢复，提示脑血流监测对重度IVH患儿临床结局有一定预测价值。
本研究中胎龄<32周的极/超早产儿Ⅲ级以上IVH发生率为11.0%。加拿大新生儿协作网报道的一项胎龄<32周早产儿Ⅲ级以上IVH发生率的国际性研究中，以色列Ⅲ级以上IVH发生率为12%，加拿大、西班牙为10%，瑞士为8%，澳大利亚、英国为6%，瑞典为5%，日本为4%［14］。本研究显示胎龄<28周超早产儿重度IVH发生率为26.0%，且胎龄<28周是发生重度IVH的危险因素，因此在救治危重超早产儿过程中需要密切保护患儿脑神经。
约有40%的早产与母亲产前感染有关，有宫内感染的早产儿发生各种并发症的风险更高，胎儿炎症反应综合征将增加重度IVH发生风险［15］。白细胞介素17A介导的胎儿炎症反应综合征是早产儿发生IVH和脑白质囊性软化风险增加的主要因素［16］。本研究亦发现绒毛膜羊膜炎是重度IVH的危险因素。因此要注意监测母亲产前感染情况，降低绒毛膜羊膜炎发生率，从而降低重度IVH发生率。
产房复苏不力引起的缺氧和酸中毒会导致生发层基质毛细血管内皮细胞损伤、破裂，导致IVH并带来严重后果。研究显示，复苏困难导致的持续低Apgar评分是超/极低出生体重儿死亡和严重神经系统后遗症的重要因素［17, 18, 19］，本研究亦发现5 min Apgar ≤7分是发生重度IVH的危险因素。因此，在极/超早产儿娩出时应有复苏技术熟练的儿科复苏团队在场，避免重度窒息的发生。
本研究发现重度IVH极/超早产儿血管活性药物使用频率更高，且使用血管活性药物是发生重度IVH的危险因素，考虑可能与这些患儿本身病情较重有关。另外，由于胎龄<32周早产儿循环系统儿茶酚胺受体不足、血管渗透性增加、动脉导管开放，会影响生理盐水扩容效果并降低血管活性药物的反应性。有研究发现，危重极早产儿出现高碳酸血症和低血容量后使用正性肌力药物会增加脑血流被动循环，反而增加IVH和死亡风险［20, 21, 22］。因此在监测血压的同时，必须关注极/超早产儿全身循环灌注情况，慎重使用血管活性药物。
本研究结果显示1 h内PCO2波动>25 mmHg是极/超早产儿重度IVH的危险因素。PCO2>60 mmHg的高碳酸血症会导致脑血管扩张，而PCO2<35 mmHg的低碳酸血症会导致脑血管痉挛，剧烈的PCO2波动会导致脑血流被动性快速变化，由于早产儿脑血管调节能力差，易造成脑室周围基底节生发层处血管破裂出血甚至脑实质出血，引发严重脑损伤［23, 24］。
脑血流与缺氧程度、脑血管自主调节能力、血压等关系密切，通常可初步判断脑损伤的严重程度。本研究发现重度IVH组极/超早产儿生后第1天脑血流RI均较高，大脑中动脉Vm偏低，而生后第3天好转组脑血流动力学明显改善，生后1周至出院好转组RI和Vm正常。说明极/超早产儿重度IVH后发生的并发症影响了脑血流，这种影响持续时间越长对脑损伤越大，应密切监测脑血流变化以初步评估对预后的影响。
由于本研究是回顾性研究，排除了未行影像学检查即放弃治疗的极/超早产儿，可能存在严重IVH未被纳入的情况，导致选择性偏倚；另外，本研究为单中心研究，不同新生儿重症监护病房重度IVH的发生情况不同，本研究不能代表其他新生儿重症监护病房的救治水平。但是，避免超早产儿出生、治疗母亲绒毛膜羊膜炎、做好产房复苏、减少PCO2波动、使用血管活性药物仍然是预防重度IVH、改善极/超早产儿远期神经系统预后的重要因素。对于早期发现的重度IVH，要密切监测脑血流动力学的动态变化，初步评估神经系统预后，及时调整临床救治策略。
所有作者均声明不存在利益冲突
