探讨极低出生体重儿经外周中心静脉置管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）导管相关血流感染（catheter-related bloodstream infections，CRBSI）的病原学及临床特点。
选择2018年11月至2021年10月郑州大学第三附属医院新生儿重症监护病房收治的PICC后发生CRBSI的极低出生体重儿进行回顾性研究，分析病原菌分布及耐药性。将细菌感染的患儿分为革兰阴性（G-）菌组和革兰阳性（G+）菌组，比较两组患儿的一般情况、PICC留置时间、留置部位、感染时体重、脂肪乳和预防性抗生素使用情况、临床表现及实验室检查结果。
共纳入70例CRBSI患儿，检出70株病原菌。G-菌占50.0%（35/70），以肺炎克雷伯菌（34.3%，12/35）和粘质沙雷菌（34.3%，12/35）为主，肺炎克雷伯菌耐药更严重；G+菌占47.1%（33/70），主要为表皮葡萄球菌（45.5%，15/33），大多为耐甲氧西林菌株（86.7%，13/15），蜡样芽孢杆菌仅占6.1%（2/33），但2例蜡样芽孢杆菌CRBSI均导致患儿很快死亡；真菌占2.9%（2/70）。患儿主要临床表现为呼吸暂停，最常见的并发症为休克，G+菌组与G-菌组在临床表现、实验室检查及预后方面的差异均无统计学意义（P>0.05），但G+菌组胎龄、感染时脂肪乳用量均大于G-菌组，感染时体重小于G-菌组，差异有统计学意义（P<0.05）。
新生儿重症监护病房极低出生体重儿PICC引起的CRBSI多为条件致病菌，根据临床表现及常规生化检查难以判断感染菌种，但胎龄较大、体重较小、脂肪乳用量较大者更易感染G+菌。
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新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）往往需要长期输注高渗肠外营养液，经外周中心静脉置管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）因操作简单、能减少反复穿刺、留置时间长等优势在临床中已广泛应用［1］。但PICC作为一种侵入性操作，应用过程中可能发生导管相关血流感染（catheter-related bloodstream infections，CRBSI）［2, 3］，其是VLBWI发生败血症的重要原因［4］，患儿常因此延长住院时间、增加住院费用［5, 6］。此外，由于VLBWI免疫系统发育不成熟，发生CRBSI后若不能及时识别并正确处理，将严重威胁生命［7］。目前VLBWI发生PICC相关血流感染的报道较少，为更好地指导临床早期经验性应用抗菌药物，现对本院NICU近3年因PICC所致CRBSI的VLBWI临床资料进行回顾性分析，探讨病原学和临床特点，供临床参考。
选择2018年11月至2021年10月本院NICU确诊PICC所致CRBSI的VLBWI进行回顾性分析。入选标准：（1）日龄0~28 d，出生体重<1 500 g；（2）置管前无感染，且导管留置时间≥48 h。CRBSI诊断标准［8］：留置导管期间及拔除导管后48 h内出现菌血症或真菌血症，并伴有发热（>38℃）、寒战或低血压等临床表现，没有其他明确的感染源。微生物学检查结果：血培养细菌或真菌阳性，或导管末端培养和血培养分离出相同种类、相同药敏结果的致病菌。将细菌感染的患儿分为革兰阴性（G-）菌组和革兰阳性（G+）菌组。本研究通过我院伦理委员会审批（2021-152-01）。
通过查阅病历记录患儿性别、胎龄、出生体重、PICC留置部位、PICC留置时间、感染时体重、预防性抗生素及脂肪乳使用情况、临床症状（包括并发症）、实验室结果（取感染指标最高值）、血培养及PICC导管末端培养结果、近期预后（出院时情况）等。
应用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两组比较采用Wilcoxon 秩和检验；计数资料以例（%）表示，两组比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间本院NICU留置PICC患儿1 216例，总置管时间29 281 d，确诊CRBSI 70例，感染率为2.4/1 000导管日。70例符合入选标准，其中男、女各35例，胎龄（28.9±1.7）周，出生体重1 020（930，1 232）g，分离出病原菌70株，主要临床表现为呼吸暂停62例（88.6%），腹胀26例（37.1%），发热12例（17.1%）；白细胞升高（>20×109/L）3例（4.3%），白细胞下降（<5×109/L）22例（31.4%），血小板下降（<100×109/L）25例（35.7%），C反应蛋白升高（>8 mg/L）56例（80.0%）；并发休克19例（27.1%）、中枢神经系统感染12例（17.1%）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）6例（8.6%）；治愈63例，死亡7例（2例为蜡样芽孢杆菌感染，均在感染后很快死亡）。
病原菌中G-菌35株（50.0%），G+菌33株（47.1%），真菌2株（2.9%）。G-菌以肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌为主，G+菌以表皮葡萄球菌为主。引起 CRBSI的主要病原菌为表皮葡萄球菌15株（21.4%）、肺炎克雷伯菌12株（17.1%）、粘质沙雷菌12株（17.1%）。3年来，G+球菌尤其是表皮葡萄球菌在CRBSI中占比逐渐升高，G-杆菌占比逐渐下降，G+杆菌及真菌呈散发状态，以2018年11月至2019年10月为第1年（依次类推）进行统计，见表1。
病原菌分布情况[例(%)]
病原菌分布情况[例(%)]
| 时间 | 例数 | G-杆菌 | G+杆菌 | 真菌 | G+球菌 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 总计 | 表皮葡萄球菌 | 非表皮葡萄球菌 | |||||
| 第1年 | 32 | 22（68.8） | 1（3.1） | 2（6.3） | 7（21.9） | 1（3.1） | 6（18.8） |
| 第2年 | 23 | 13（56.5） | 1（4.3） | 0（0.0） | 9（39.1） | 6（26.1） | 3（13.0） |
| 第3年 | 15 | 0（0.0） | 1（6.7） | 0（0.0） | 14（93.3） | 8（53.3） | 6（40.0） |
| χ2值 | 22.505 | 0.853 | 1.598 | 21.489 | 15.736 | 3.822 | |
| P值 | <0.001 | 0.792 | 0.695 | <0.001 | <0.001 | 0.147 | |
G-菌对头孢唑林、氨苄西林的耐药率高，对哌拉西林他唑巴坦、美罗培南的耐药率较低，存在耐碳青霉烯类产酸克雷伯菌菌株；G+菌对青霉素、苯唑西林耐药率高，尚未发现耐万古霉素菌，见表2、3。
CRBSI主要G-菌对常用抗菌药物的耐药情况[例(%)]
CRBSI主要G-菌对常用抗菌药物的耐药情况[例(%)]
| 菌种 | 菌株数 | 头孢唑林 | 头孢曲松 | 头孢他啶 | 头孢哌酮舒巴坦 | 氨苄西林 | 哌拉西林他唑巴坦 | 美罗培南 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 肺炎克雷伯菌 | 12 | 12（100.0） | 12（100.0） | 8（66.7） | 7（58.3） | 12（100.0） | 2（16.7） | 0（0.0） |
| 粘质沙雷菌 | 12 | 12（100.0） | 1（8.3） | 0（0.0） | 0（0.0） | 12（100.0） | 0（0.0） | 0（0.0） |
| 产酸克雷伯菌 | 4 | 4（100.0） | 3（75.0） | 2（50.0） | 2（50.0） | 4（100.0） | 0（0.0） | 2（50.0） |
注：CRBSI为导管相关血流感染
CRBSI主要G+菌对常用抗菌药物的耐药率[例(%)]
CRBSI主要G+菌对常用抗菌药物的耐药率[例(%)]
| 菌种 | 菌株数 | 青霉素 | 苯唑西林 | 利奈唑胺 | 万古霉素 |
|---|---|---|---|---|---|
| 表皮葡萄球菌 | 15a | 15（100.0） | 15（100.0） | 0（0.0） | 0（0.0） |
| 溶血葡萄球菌 | 4 | 4（100.0） | 4（100.0） | 0（0.0） | 0（0.0） |
| 粪肠球菌 | 4 | 0（0.0） | - | 0（0.0） | 0（0.0） |
注：CRBSI为导管相关血流感染；a13株耐甲氧西林；-为未做药敏
G+菌组胎龄、感染时脂肪乳剂量大于G-菌组，感染时体重小于G-菌组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组性别、出生体重、PICC留置位置和时间、预防性使用抗生素等指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。
G-菌组与G+菌组临床情况比较[例（%）]
G-菌组与G+菌组临床情况比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 男性 | 胎龄（周） a | 出生体重 （g） b | PICC留置下肢 | PICC留置时间（d） a | 预防性使用抗生素 | WBC下降 | WBC升高 | 血小板下降 | CRP升高 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| G-菌组 | 35 | 14（40.0） | 28.4±1.7 | 1 080（960，1 230） | 28（80.0） | 22.6±8.3 | 2（5.7） | 12（34.3） | 1（2.9） | 15（42.9） | 27（77.1） |
| G+菌组 | 33 | 20（60.6） | 29.2±1.6 | 1 000（900，1 215） | 23（69.7） | 22.4±11.5 | 5（15.2） | 10（30.3） | 2（6.1） | 10（30.3） | 27（81.8） |
| χ2值 | 2.885 | 2.027 | 1.241 | 0.962 | 0.072 | 0.776 | 0.123 | 0.003 | 1.151 | 0.227 | |
| P值 | 0.089 | 0.047 | 0.215 | 0.327 | 0.943 | 0.378 | 0.726 | 0.958 | 0.283 | 0.634 |
| 组别 | 例数 | 感染时体重（g） a | 脂肪乳使用时间（d）a | 感染时脂肪乳用量［g/（kg·d）］a | 呼吸暂停 | 发热 | 腹胀 | 休克 | NEC | 中枢神经系统感染 | 死亡 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| G-菌组 | 35 | 1 436±256 | 27.1±7.8 | 1.4±0.6 | 29（82.9） | 7（20.0） | 10（28.6） | 10（28.6） | 4（11.4） | 8（22.9） | 4（11.4） |
| G+菌组 | 33 | 1 295±243 | 28.1±11.3 | 1.9±0.6 | 31（93.9） | 4（12.1） | 16（48.5） | 9（27.3） | 2（6.1） | 3（9.1） | 3（9.1） |
| χ2值 | 2.309 | 0.424 | 2.916 | 1.084 | 0.778 | 2.852 | 0.014 | 0.124 | 2.374 | 0.000 | |
| P值 | 0.024 | 0.673 | 0.005 | 0.298 | 0.378 | 0.091 | 0.905 | 0.725 | 0.123 | 1.000 |
注：PICC为经外周中心静脉置管，WBC为白细胞，CRP为C反应蛋白，NEC为坏死性小肠结肠炎；a以±s表示，统计值为t值；b以M（Q1，Q3）表示，统计值为Z值
PICC是VLBWI治疗中的常用技术［9］，CRBSI已成为治疗过程最主要的医院感染之一，VLBWI医院感染败血症不仅增加了脑损伤、支气管肺发育不良和死亡的风险，校正年龄2岁时不良运动发育结局的风险亦显著增加［10］。因此，如何早期识别并正确处理PICC相关血流感染一直是新生儿科医生关注的焦点和亟待解决的问题。
本研究结果显示，VLBWI发生CRBSI以G-菌为主，与中国新生儿重症监护室协作性质量改进研究协作组的报道一致［11］；常见的G-菌为肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌，其中肺炎克雷伯菌耐药较严重，这与抗生素应用不规范有关［12］。2017年CHINET中国细菌耐药性监测数据显示，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到2017年的20.9%和24.0%［13］。目前本院CRBSI分离的肺炎克雷伯菌尚无对美罗培南和亚胺培南耐药的菌株，对哌拉西林他唑巴坦的耐药率亦较低，推荐使用上述药物。另外值得注意的是，检出的4株产酸克雷伯菌中2株是耐碳青霉烯类，研究报道这些菌对其他类抗生素往往也同时耐药［14, 15］，给临床治疗带来了很大的挑战。因此应合理使用抗生素，加强耐碳青霉烯类菌株的检测，预防耐药菌株水平传播导致的暴发流行。
本研究结果显示，G+球菌尤其是表皮葡萄球菌已逐渐成为VLBWI发生CRBSI的重要条件致病菌，与帅春等［16］的研究结果一致。传统观点认为表皮葡萄球菌无害，可与人类宿主共生，还可刺激人体固有免疫系统，对宿主产生有益作用。但本研究显示，对于免疫力低下的VLBWI，表皮葡萄球菌亦可引起严重败血症表现，需要呼吸支持和抗休克治疗。在选择抗菌药物时，表皮葡萄球菌的耐药性应被高度重视［17］，2018年中国细菌耐药性监测数据显示，凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株检出率达78.9%［18］，我院VLBWI发生CRBSI分离的15株表皮葡萄球菌中有13株耐甲氧西林，检出率高达86.7%，且治疗困难，临床医生应根据患儿临床表现及药敏结果合理选择抗菌药物。
本研究结果显示，VLBWI发生CRBSI的临床表现主要为呼吸暂停，与方广东等［19］报道的VLBWI晚发型败血症临床表现一致，但CRBSI并发休克的几率较高，对此类患儿应严密监护，避免发展至弥散性血管内凝血、多脏器功能障碍甚至死亡。
本组病例中，G+菌组和G-菌组患儿临床表现、常规实验室检查结果、PICC留置部位、PICC留置时间等方面均无明显差异，很难推断可能的病原菌，而微生物培养所需时间又较长，易出现滥用广谱抗菌药物情况；G+菌组与G-菌组相比，感染时脂肪乳使用剂量较大，原因可能是早产儿血清脂肪廓清能力较差，过量脂肪乳易损伤内皮系统［20］；G+菌组与G-菌组相比，胎龄较大，体重较小，目前原因尚不清楚，有待进一步研究。此外，本研究中绝大多数VLBWI生后超过2周仍需经PICC输注肠外营养，这对医院感染防控极为不利，加拿大《极低出生体重儿喂养指南》建议VLBWI生后尽量用1~2周的时间达到足量肠内喂养［21］，这不仅可以减少深静脉置管和相关并发症，对体格发育尤其是头围增长以及改善远期预后也有重要意义［22］。
本研究70例患儿中，2例感染蜡样芽孢杆菌，感染后均很快死亡。既往报道蜡样芽孢杆菌多与食源性疾病有关［23, 24, 25］，近年认识到其是免疫缺陷、危重症或身体虚弱患儿的机会致病菌［26］，可导致早产儿严重的血液和中枢神经系统感染［27］，应引起新生儿科医生的重视。
综上所述，我院VLBWI因PICC导致CRBSI的病原菌主要为条件致病菌，其中表皮葡萄球菌已逐渐成为主要致病菌，且大多为耐甲氧西林菌株；VLBWI发生CRBSI后，主要临床表现为呼吸暂停，最常见的并发症是休克，难以根据临床表现及常规实验室检查结果推断是G+菌还是G-菌感染，但胎龄较大、体重较小、脂肪乳剂量较大的VLBWI更易感染G+菌，此外，G+菌中蜡样芽孢杆菌的致病性不容忽视。但是，由于本研究为单中心、小样本量研究，主要是为以后更广泛、更深入的研究提供思路，未来仍需大样本量的多中心随机对照研究才能得出更准确的结论。
所有作者均声明不存在利益冲突
