比较不同诊断标准对早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）诊断和分级的影响，以及两种新诊断标准的一致性。
采用回顾性队列研究，收集2020年1~12月郑州大学附属儿童医院新生儿诊疗中心收治的胎龄<32周早产儿临床资料，分别按照早产儿BPD的2001 NICHD标准、2018 NICHD标准和2019 NRN标准进行诊断和分级，采用χ2检验比较不同标准BPD的诊断率和病死率，采用Kappa系数检验比较2018 NICHD标准和2019 NRN标准两种新诊断标准的一致性。
共纳入231例胎龄<32周早产儿，男130例，女101例，死亡9例。按照2018 NICHD标准，BPD组97例（42.0%），Ⅰ级16例，Ⅱ级44例，Ⅲ级31例，ⅢA级6例；非BPD134例（58.0%）。BPD的整体诊断率2001 NICHD标准（112/231，48.5%）、2018 NICHD标准（97/231，42.0%）和2019 NRN标准（91/231，39.4%）之间差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅲ级BPD（2018 NICHD标准包括Ⅲ级+ⅢA级）诊断率，2001 NICHD标准（76/231，32.9%）高于2018 NICHD标准（37/231，16.0%）和2019 NRN标准（15/231，6.5%），2018 NICHD标准高于2019 NRN标准，差异有统计学意义（P<0.05）。BPD整体病死率3种标准差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅲ级BPD病死率，2001 NICHD标准（3/76，3.9%）低于2018 NICHD标准（9/37，24.3%）和2019 NRN标准（3/15，20.0%），差异有统计学意义（P<0.05）。2018 NICHD标准和2019 NRN标准对BPD整体诊断高度一致（Kappa值=0.946），阳性一致率93.8%（95%CI 85.5%~97.5%）；但对BPD的分级诊断一致性较弱（Kappa值=0.597）。
早产儿BPD的2001 NICHD标准已不适用，重度BPD诊断率过高，因而重度BPD病死率最低；2018 NICHD标准全面、细化，2019 NRN标准简单、易实施，两种新标准对BPD的整体诊断高度一致，但分级诊断一致性较弱。
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支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是导致早产儿死亡、住院时间延长和影响远期预后的重要疾病［1, 2］，其诊断标准几经变迁［3］。目前国内临床大部分应用的是2001年美国国立儿童健康与人类发育研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）提出的BPD定义及分度标准（简称2001 NICHD标准）［4］，但这个标准已无法反映新的无创通气技术的进步，特别是加温湿化高流量鼻导管氧疗（heated humidified high-flow nasal cannula，HHHFNC）的应用，影响了各中心诊疗效果的评价和研究［5, 6］。2018年NICHD对2001 NICHD标准进行了细化和修订（简称2018 NICHD标准）［7］，2019年NICHD新生儿研究网（Neonatal Research Network，NRN）在大量循证医学的基础上对2001 NICHD标准的分级进行修订（简称2019 NRN标准）［8］，认为该标准能够预测81%的早产儿死亡和严重呼吸系统并发症的发生。本研究回顾性分析2020年1~12月郑州大学附属儿童医院新生儿诊疗中心收治的胎龄<32周早产儿临床资料，比较3种不同诊断标准对早产儿BPD诊断和分级的影响，以及两种新诊断标准的一致性。
选择郑州大学附属儿童医院新生儿诊疗中心2020年1~12月收治的胎龄<32周早产儿进行回顾性研究。入选标准：（1）胎龄<32周；（2）入院日龄<28 d；（3）生存日龄≥14 d。排除标准：（1）存在复杂性先天性心脏病、致死性先天畸形；（2）出院后再入院者（此部分患儿按首次入院数据分析）；（3）生后14 d至校正胎龄36周前由于非肺实质性疾病死亡患儿。本研究经郑州大学附属儿童医院伦理委员会批准（2021-H-K32）。
1.BPD诊断标准：（1）2001 NICHD标准［4］：吸氧至少28 d，胎龄<32周的早产儿在校正胎龄36周或出院时进行评估，不需吸氧为轻度；需吸氧，吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）<30%为中度；需吸氧，FiO2≥30%或需正压通气为重度。（2）2018 NICHD标准［7］：胎龄<32周的早产儿，伴有影像学证实的持续性肺实质病变，校正胎龄36周时需以下呼吸支持和以下FiO2才能维持氧饱和度0.90~0.95至少3 d，分为Ⅰ~Ⅲ级，见表1。（3）2019 NRN标准［8］：对2001 NICHD标准的分级进行修订：不考虑用氧浓度，校正胎龄36周时如果没有呼吸支持则为无BPD，鼻导管吸氧氧流量≤2 L/min为Ⅰ级BPD，鼻导管吸氧氧流量>2 L/min或无创机械通气支持为Ⅱ级BPD，有创机械通气支持为Ⅲ级BPD。
支气管肺发育不良2018 NICHD标准
支气管肺发育不良2018 NICHD标准
| 分级 | 有创间歇正压通气a | NCPAP、NIPPV或鼻导管吸氧氧流量≥3 L/min | 鼻导管吸氧氧流量1~<3 L/min | 头罩吸氧 | 鼻导管吸氧氧流量<1 L/min |
|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ | 无 | 21% | 22%~29% | 22%~29% | 22%~70% |
| Ⅱ | 21% | 22% ~ 29% | ≥30% | ≥30% | >70% |
| Ⅲ | >21% | ≥30% | 无 无 无 | ||
| ⅢA | 持续性实质性肺疾病或呼吸衰竭导致早期死亡（生后14 d至校正胎龄36周前），而非其他病因所致（如坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、脓毒症等） | ||||
注：a排除因原发气道疾病或中枢性呼吸衰竭行机械通气的患儿；NICHD为美国国立儿童健康与人类发育研究所，NCPAP为经鼻持续气道正压通气，NIPPV为无创间歇正压通气；表中百分数为吸入氧浓度
2.其他诊断标准：（1）胎龄：根据妊娠早期超声检查、最后1次月经日期和产科检查综合判断，仍无法明确的采用Ballard评分［9］。（2）小于胎龄儿（small-for-gestational age，SGA）：体重在同性别同胎龄新生儿体重的第10百分位以下，采用2013年Fenton曲线［10］。（3）坏死性小肠结肠炎：有临床表现且符合Bell标准Ⅱ期［11, 12］。（4）重度脑室内出血：符合或大于Papile标准的Ⅲ级及以上［13］。（5）败血症：有临床表现，血培养或脑脊液培养阳性，或非特异性化验指标≥2项异常，抗生素应用5 d及以上［14］。
3.资料收集：通过查阅病历收集相关资料。（1）一般资料：性别、胎龄、出生体重、预后及死亡原因等。（2）产前及产时信息：胎膜早破、分娩方式、窒息复苏史、产前激素等。（3）住院信息：出院诊断、早期呼吸支持模式、肺表面活性物质和咖啡因应用、校正胎龄36周时体重、呼吸支持方式、FiO2、HHHFNC时的氧流量等。根据不同诊断标准对研究对象重新诊断和分级。生后14 d至校正胎龄36周前因肺实质性疾病死亡的早产儿按照2001 NICHD标准和2019 NRN标准纳入非BPD组。
应用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或校正χ2检验；采用Kappa系数检验评价不同诊断标准整体的一致性，加权Kappa系数检验评价不同诊断标准分级的一致性。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共收胎龄<32周早产儿342例，排除>28 d入院83例，14 d内死亡11例，生后14 d至校正胎龄36周前因非肺实质性疾病死亡7例，再入院10例。符合纳入标准231例，其中男130例，女101例；胎龄<28周42例（18.2%），28~29周70例（30.3%），30~31周 119例（51.5%）；出生体重<1 000 g 40例（17.3%），≥1 000 g 191例（82.7%）；死亡9例（校正胎龄36周前死亡6例，36周后因BPD合并肺动脉高压、重度喉软化死亡3例），校正胎龄36周前痊愈出院31例。
按照2001 NICHD标准诊断BPD 112例（48.5%），按照2018 NICHD标准诊断BPD 97例（42.0%），按照2019 NRN标准诊断BPD 91例（39.4%）。
BPD整体诊断率2001 NICHD标准高于2018 NICHD标准和2019 NRN标准，但差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅲ级BPD诊断率2001 NICHD标准高于2018 NICHD标准和2019 NRN标准，2018 NICHD标准高于2019 NRN标准，差异有统计学意义（P<0.05）。BPD整体病死率3种标准之间差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅲ级BPD病死率2001 NICHD标准低于2018 NICHD标准和2019 NRN标准，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
不同标准BPD诊断率及病死率比较[例（%）]
不同标准BPD诊断率及病死率比较[例（%）]
| 诊断标准 | 例数 | BPD | Ⅰ+Ⅱ级 | Ⅲ级 | BPD病死率 | Ⅲ级BPD病死率 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2001 NICHD标准 | 231 | 112（48.5） | 36（15.6） | 76（32.9） | 3（2.7） | 3（3.9） |
| 2018 NICHD标准 | 231 | 97（42.0） | 60（26.0）a | 37（16.0）ac | 9（9.3） | 9（24.3）ac |
| 2019 NRN标准 | 231 | 91（39.4） | 76（32.9）ab | 15（6.5）ab | 3（3.3） | 3（20.0） a |
| χ2值 | 4.126 | 60.660 | 136.310 | 5.560 | 11.110 | |
| P值 | 0.127 | <0.001 | <0.001 | 0.062 | 0.004 |
注：BPD为支气管肺发育不良，NICHD为美国国立儿童健康与人类发育研究所，NRN为新生儿研究网；a与2001 NICHD标准比较，P<0.05；b与2018 NICHD标准比较，P<0.05；c2018 NICHD标准的Ⅲ级+ⅢA级
2018 NICHD标准和2019 NRN标准对BPD整体诊断的Kappa值为0.946>0.8，高度一致。阳性一致率93.8%（95%CI 85.5%~97.5%）；阴性一致率100.0%（95%CI 96.5%~100.0%）。但对BPD的分级诊断，Kappa值为0.597<0.6，两种标准的一致性较弱。见表3。
支气管肺发育不良 2018 NICHD标准和2019 NRN标准诊断一致性比较[例（%）]
支气管肺发育不良 2018 NICHD标准和2019 NRN标准诊断一致性比较[例（%）]
| 诊断标准 | 例数 | 诊断 | 分级 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| BPD | 非BPD | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | ||
| 2018 NICHD标准 | 231 | 97（42.0） | 134（58.0） | 16（6.9） | 44（19.1） | 37（16.0）a |
| 2019 NRN标准 | 231 | 91（39.4） | 140（60.6） | 50（21.6） | 26（11.3） | 15（6.5） |
| Kappa | 0.946 | 0.597 | ||||
注：NICHD为美国国立儿童健康与人类发育研究所，NRN为新生儿研究网；a2018 NICHD标准的Ⅲ级+ⅢA级
早产儿BPD 诊断标准自1967年提出后，随着对其病理生理的认识和临床技术的进步，也在不断修订。采用不同的诊断和分级标准，BPD发病率和病死率会有较大差异。BPD主要发生于胎龄<32周和出生体重<1 000 g的早产儿，胎龄越小、出生体重越低，BPD发生率越高［15, 16］。优化的诊断标准对BPD的流行病学、临床防治和预后预测有重大意义。本研究通过回顾性队列研究，比较3种不同诊断标准对早产儿BPD诊断和分级的影响，结果显示，按2001 NICHD标准BPD整体诊断率虽高于2018 NICHD标准和2019 NRN标准，但差异无统计学意义；Ⅲ级BPD诊断率，2001 NICHD标准高于2018 NICHD标准和2019 NRN标准，2018 NICHD标准高于2019 NRN标准，差异有统计学意义；BPD整体病死率，3种标准差异无统计学意义；Ⅲ级BPD病死率，2001 NICHD标准低于2018 NICHD标准和2019 NRN标准，差异有统计学意义。这提示2001 NICHD标准会导致重度BPD诊断率过高，由于死亡病例多出自重度BPD患儿，故Ⅲ级BPD构成比增高使病死率低于另外两种，与王陈红等［17］的报道一致。
2001 NICHD标准目前在临床广泛应用，随着新的呼吸支持技术的出现，该标准已无法体现通气方式的进步，而且对高流量鼻导管吸氧无法进行清晰的分度［18］。高流量可以产生一定的气道正压［19］，若按照正压通气纳入重度BPD可能导致分度的不确定性，重度BPD诊断扩大化。另外2001 NICHD标准不包括校正胎龄36周前因肺实质疾病死亡的早产儿，而这些患儿是最有可能发展为BPD的人群，漏诊可低估病死率。
2018年美国NICHD修订了BPD定义和分级标准，重申了实质性肺疾病放射学证据的重要性，根据目前临床的呼吸支持技术，结合呼吸支持方式和FiO2对BPD进行诊断和分级，包括了生后14 d至校正胎龄36周前因肺实质疾病死亡的早产儿，更加全面和细化，有望达到统一BPD定义的目的［20］，这一标准正在国内外得到推广［21, 22］。但2018 NICHD标准临床操作比较复杂，增加了临床医生工作量，且可能引导使用鼻导管吸氧而不是持续气道正压通气改善BPD的分级［23］。
2019 NRN标准是对2001 NICHD标准的分度进行修订，结合对远期呼吸结局的最佳预测能力，仅根据校正胎龄36周时的呼吸支持方式进行分级，不考虑FiO2，简单实用、易于执行。但是两种新的BPD诊断标准目前在临床的验证报道很少［20，24］。本研究比较了2018 NICHD标准和2019 NRN标准对BPD诊断的一致性，结果发现对整体诊断的一致性较高（Kappa值0.946），阳性一致率93.8%（95%CI 85.5%~97.5%），阴性一致率高达100%（95%CI 96.5%~100.0%）。而对于BPD分级诊断，两种标准一致性较弱（Kappa值0.597）。2018 NICHD标准Ⅲ级+ⅢA级BPD诊断率（16.0%）明显高于2019 NRN标准Ⅲ级BPD诊断率（6.5%），主要因为2018 NICHD标准包括了FiO2>21%的有创间歇正压通气、FiO2≥30%的经鼻持续气道正压通气、无创间歇正压通气、流量≥3 L/min的鼻导管吸氧和生后14 d至校正胎龄36周前死于肺实质疾病的早产儿，而2019 NRN标准的Ⅲ级BPD只纳入了有创机械通气的早产儿。
本研究亦存在局限性：（1）本研究收治的早产儿均由基层医院转诊，2001 NICHD标准BPD诊断率（48.5%）高于2019年中国新生儿协作网报道的BPD发病率（29.2%）［25］，可能存在选择偏倚。（2）本研究为单中心研究，分级之后各级BPD病例数较少，对不同标准分级诊断的一致性评价可能存在影响。另外胎龄<28周超早产儿和出生体重<1 000 g超低出生体重儿较少，而这些是发生BPD的重点人群，本研究结果对这些人群是否适用有待验证。（3）本研究为回顾性研究，可能存在个别数据不准确的情况，需开展多中心前瞻性研究。
综上，2001 NICHD标准已不适用临床，2018 NICHD标准和2019 NRN标准均能反映当前的呼吸支持治疗技术，2018 NICHD标准综合了呼吸支持方式、FiO2，更加全面细化；2019 NRN标准只考虑呼吸支持模式，更加简洁，便于临床应用。两种新标准对BPD的整体诊断高度一致，对分级诊断一致性较弱，与早产儿远期预后的关系还有待进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
