探讨足月小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）生后24 h内类胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）与血脂水平的相关性。
选择2020年5月至2021年1月广东省妇幼保健院分娩、生后24 h内收入新生儿病房的单胎活产SGA及适于胎龄儿（appropriate for gestational age infant，AGA）进行前瞻性研究，将纳入患儿分为SGA组和AGA组，比较两组患儿生后24 h内IGF-1和血脂水平的差异，分析IGF-1与血脂的相关性。
共纳入SGA组95例，AGA组84例。SGA组IGF-1<25 ng/ml比例高于AGA组（P<0.05）。在不同性别构成组内、早期足月分娩及完全足月分娩组内，SGA IGF-1<25 ng/ml比例也均高于AGA；SGA组甘油三酯（triglyceride，TG）水平高于AGA组，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平低于AGA组（P<0.05）；SGA和AGA生后24 h内IGF-1水平与HDL-C水平成正相关（P<0.01），与TG水平成负相关（P<0.01），HDL-C水平是IGF-1的预测因素。
与AGA相比，SGA生后24 h内即呈现IGF-1、HDL-C分泌不足及高TG水平的状态；生后应及时予SGA营养支持，避免发生低血糖，并刺激IGF-1的分泌。
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小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）出生体重低于同胎龄、同性别新生儿出生体重第10百分位数，是高危儿的代表性群体［1, 2］。全世界每年约有3 000多万SGA出生，SGA不仅围产期病死率高于适于胎龄儿（appropriate for gestational age infant，AGA），发生远期代谢综合征的风险也远远高于AGA［3, 4］。国内学者指出，6月龄前婴儿的生长调控模式基本延续自胎儿期，以代谢轴调控生长轴，即营养-胰岛素-类胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF）轴［5］。研究表明IGF-1可与胰岛素受体结合，调节脂肪和肌肉组织中葡萄糖的转运和利用，促进脂肪组织分解并增加肌肉对游离脂肪酸的获取［6, 7］。随机双盲对照试验也证实重组人IGF-1可降低健康人群空腹血清甘油三酯（triglyceride，TG）水平［8］。在肥胖儿童中，血清IGF-1低水平与高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）低水平成正相关［9］。本团队前期已研究了SGA发生的危险因素［10］，考虑到SGA的高发生率及远期代谢问题风险，本研究分析SGA出生24 h内的IGF-1及血脂水平，为更好地解释SGA代谢机制提供依据。
选择2020年5月至2021年1月广东省妇幼保健院分娩、生后24 h内收入新生儿病房的活产SGA及AGA足月儿为研究对象进行前瞻性研究。纳入标准：（1）胎龄37~41周；（2）单胎；（3）无窒息史。排除标准：（1）染色体异常、先天性遗传代谢病、先天性心脏病、消化道畸形、新生儿坏死性小肠结肠炎；（2）母亲患有糖尿病、甲状腺功能亢进或低下、高血压、脂肪肝及血脂异常；（3）家长拒绝参加本研究。本研究已通过广东省妇幼保健院医学伦理委员会批准（201801045），且家属均已签署知情同意书。
根据2015年《中国不同胎龄新生儿出生体重曲线研制》［11］，出生体重低于同性别、同胎龄体重第10百分位的患儿纳入SGA组，出生体重在同性别、同胎龄体重第10~90百分位的患儿纳入AGA组，SGA组与AGA组配对比例为1∶1。
1.资料收集：患儿性别、胎龄、出生体重、出生身长、出生头围、分娩方式、生后24 h内IGF-1及血脂水平。
2.体格测量：新生儿出生时体重、身长、头围均由经过培训的产科护士测量，体重测量采用坐卧式杠杆秤，测量值精确到1 g；身长采用标准量床，头围采用软尺测量，测量值均精确到0.1 cm。
3.血清标本采集和检测：所有纳入患儿均于生后24 h内、下一顿喂养前抽取静脉血2 ml，取血清于-80℃冰箱保存备检。所有样本均在广东省妇幼保健院实验室进行检测，由同一检测人员分别检测IGF-1、TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）值。IGF-1试剂盒由西门子公司提供，采用IMMULITE 2000仪器，进行化学发光免疫法分析；TG、TC、HDL-C、LDL-C由贝克曼公司提供的测定试剂盒，采用全自动生化分析仪AU5811进行测定。
4.研究内容：（1）对于IGF-1水平，本研究采用IGF-1第3百分位数25 ng/ml为截断值［12］进行二分类分析，并采用2013年美国妇产科医师学会发布的第579号专家共识文件［13］，将足月SGA、AGA根据胎龄分为早期（胎龄37~38周）、完全（胎龄39~40周）、晚期（胎龄41周）足月儿进行分层分析，探讨不同胎龄SGA与AGA在IGF-1水平方面的差异；（2）探讨足月儿生后24 h内IGF-1与血脂水平的相关性。
应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用随机区组设计的协方差分析，两两比较采用最小显著性法（least-significant difference，LSD）t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；相关关系采用Spearman相关分析，并采用Logistic回归分析进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入SGA组95例，其中早期、完全、晚期足月儿分别为39例、49例、7例；AGA组因血样未检测出数值、血样太少未能检测所有项目及检测数值明显异常等情况排除11例，最终纳入84例，其中早期、完全、晚期足月儿分别为39例、36例、9例。两组性别、胎龄、分娩方式比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；SGA组出生体重、出生身长、出生头围均低于AGA组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
两组患儿基本资料比较（±s）
两组患儿基本资料比较（±s）
| 组别 | 例数 | 男性a | 胎龄（周） | 出生体重（g） | 出生身长（cm） | 出生头围（cm） | 剖宫产a |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AGA组 | 84 | 51（60.7） | 39.3±1.17 | 3 262±313 | 49.8±1.3 | 33.8±1.0 | 47（56.0） |
| SGA组 | 95 | 51（53.7） | 39.0±1.29 | 2 519±232 | 47.2±1.7 | 32.1±1.0 | 42（44.2） |
| t值 | 0.899 | 1.387 | 17.868 | 11.289 | 10.991 | 2.459 | |
| P值 | 0.343 | 0.167 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.117 |
注：AGA为适于胎龄儿，SGA为小于胎龄儿；a以例（%）表示，统计值为χ2值
SGA组生后24 h内IGF-1<25 ng/ml比例高于AGA组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。通过性别、胎龄对IGF-1<25 ng/ml患儿进行分层χ2检验，结果显示SGA组男婴（88.2%比64.7%）、女婴（86.4%比33.3%）、早期足月儿（76.9%比48.7%）及完全足月儿（95.9%比55.6%）的IGF-1<25 ng/ml比例均高于AGA组，差异均有统计学意义（P<0.05）；但两组晚期足月儿IGF-1<25 ng/ml的比例差异无统计学意义（P=0.308）。
两组患儿生后24 h内代谢指标比较（±s）
两组患儿生后24 h内代谢指标比较（±s）
| 组别 | 例数 | IGF-1<25 ng/mla | TG（mmol/L） | TC（mmol/L） | HDL-C（mmol/L） | LDL-C（mmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| AGA组 | 84 | 44（52.4） | 0.57±0.19 | 1.73±0.45 | 0.79±0.22 | 0.86±0.26 |
| SGA组 | 95 | 83（87.4） | 0.67±0.27 | 1.68±0.42 | 0.73±0.17 | 0.86±0.26 |
| F值 | 26.477 | 7.738 | 1.632 | 5.695 | 0.087 | |
| P值 | <0.001 | 0.006 | 0.203 | 0.018 | 0.768 |
注：IGF为类胰岛素样生长因子，TG为甘油三酯，TC为总胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，AGA为适于胎龄儿，SGA为小于胎龄儿；a以例（%）表示，统计值为χ2值
生后24 h内，SGA组TG水平高于AGA组，HDL-C水平低于AGA组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组TC、LDL-C水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
以性别和组别为变量，胎龄为协变量，对TG、TC、HDL-C、LDL-C指标进行2（男比女）×2（SGA比AGA）随机区组设计的协方差分析，发现男婴组TC、HDL-C、LDL-C水平均低于女婴组，差异有统计学意义（P<0.05）；但TG水平差异无统计学意义（P>0.05）。
Spearman相关分析显示，足月儿生后24 h内血清IGF-1水平与HDL-C水平成正相关（r=0.270，P<0.01），与TG成负相关（r=-0.285，P<0.01），进一步分析发现各变量间不存在共线性关系（方差膨胀系数<10），对胎龄、性别、出生体重校正后进行Logistic回归分析，结果显示HDL-C水平越高，IGF-1水平越高（OR=0.071，P<0.05）。
了解SGA早期代谢特点，对临床合理营养支持有重要指导意义。本研究结果显示，与AGA相比，SGA生后24 h内即出现代谢改变，表现为IGF-1、HDL-C分泌不足及高TG水平，提示SGA生后早期通过脂肪动员来满足机体能量代谢需求，但SGA出生时脂肪储备显著不足［14］，因此SGA生后应及时予营养支持，避免低血糖的发生。
在胎儿期，尤其是孕早期，胎儿生长发育受IGF-2调节为主，其浓度是IGF-1的5~6倍，而IGF-1在生后起主导作用［15］。胎儿循环中的IGF-1主要来自胎盘及营养刺激下胎儿自身合成，当胎盘受到病理因素影响时可能会影响IGF-1分泌。由于生长迟缓、低体重及消瘦均以相应体格指标的第3百分位数作为截断值，本研究亦选择IGF-1水平的第3百分位25 ng/ml作为截断值，以更好地体现与儿童营养评价指标的同步性。本研究结果显示SGA组生后24 h内血清IGF-1<25 ng/ml的比例显著高于AGA组；但在晚期足月儿中两组IGF-1<25 ng/ml的比例差异无统计学意义。一方面可能是因为本研究纳入晚期足月儿例数较少，导致结果存在偏倚，未来需扩大样本量继续探讨、分析；另一方面，虽然晚期足月SGA出生体重低于同胎龄AGA，但各器官组织整体发育较为成熟，且晚期足月儿不良围产结局风险更高，疾病状态会导致IGF-1水平降低［16］，因此，SGA的IGF-1水平与同期AGA差异不显著。既往研究也发现，SGA脐血IGF-1水平显著低于AGA和大于胎龄儿，且IGF-1水平与新生儿体重之间存在正相关关系［17］。
本研究结果显示，SGA组血清TG水平高于AGA组。由于SGA极易受子宫收缩影响发生缺氧应激、胎盘功能受损，导致糖原储备耗竭，且胎儿期糖原储备不足、生后血糖调节能力下降，约1/3的SGA生后会出现低血糖［18, 19］，生后24 h内SGA需要动员更多的脂肪组织，但SGA的IGF-1、皮质醇、肾上腺素等激素分泌不足，且仅部分中长链酰基肉碱升高［20］，导致SGA对TG水平利用率低下，故而血清TG水平升高。以往研究在脐血水平亦有类似发现，相比于AGA，SGA脐血中的TG水平显著上升［21］。综上，由于SGA生后TG利用度下降，给予肠外营养支持时，应慎重补充脂肪乳，且SGA生后应加强喂养，避免发生低血糖。
本研究结果显示SGA血清HDL-C水平显著低于AGA，Pecks等［22］对脐血的研究也显示，SGA组HDL-C水平显著低于AGA组。由于早期新生儿肝脏合成能力有限，与AGA相比，SGA肝脏内的细胞数目更少、体积更小，肝脏合成HDL的能力更显不足，故而SGA脐血中的HDL水平显著低于AGA［23］；由于胆固醇的转运载体减少，导致SGA的HDL-C水平低下。除逆向转运胆固醇外，HDL还可调节人体炎症反应，且HDL-C水平与心血管疾病风险成负相关［24］。最新研究表明，HDL转运胆固醇时，还会转运一定量的维生素、激素及蛋白质等，这为HDL在心血管健康方面的调节作用提供了分子机制基础［25］。SGA生后24 h内即出现HDL-C水平低下，可能意味着未来心血管疾病发生风险较高，需要对此类人群进行血脂水平的跟踪随访，尽早发现心血管疾病风险，以期早期干预。
此外，本研究还发现足月儿生后24 h内IGF-1与HDL-C成正相关，且HDL-C是IGF-1水平的预测因素。但SGA呈现出与肥胖儿童一致的低IGF-1和低HDL-C代谢状态，这表明SGA生后24 h内即存在代谢改变，而这种改变是否会随着追赶生长动态变化，尚需继续跟踪随访，并扩大样本量，对SGA生长与代谢的变化情况做进一步探讨。
所有作者均声明不存在利益冲突
