肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）是治疗新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）的常规用药，1980年首次使用PS成功治疗RDS^［1］，1990年美国食品药品监督管理局正式批准临床应用^［2］。外源性PS需通过气道内给药，传统给药方式是气管插管机械通气，经气管导管注入。RDS患儿经PS替代治疗后，肺气体交换迅速改善，呼吸做功减少，肺水肿、气胸和死亡风险降低^［3］；然而，机械通气使气压伤、呼吸机相关性肺炎、早产儿死亡风险增加，与早产儿神经发育障碍和支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）相关^{［4, 5］}。为减少或避免气管插管和机械通气，研究人员不断优化原给药技术，探索新给药方式，本文对有创、微创和无创给药技术^［6］展开综述。

1.气管插管-表面活性剂给药-拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）：INSURE技术于1992年提出^［7］，包括气管插管、表面活性剂给药、拔管、拔管后连接无创通气。1994年一项随机临床试验中首次使用该技术^［8］。INSURE技术需要气管插管，第5版《实用新生儿学》中提及PS给药前应清理气道、仰卧位给药^［9］，但多数研究未提及是否需要常规清理气道^{［2，10, 11, 12］}。2019欧洲新生儿RDS防治指南建议采用“弹丸式”给药方式^［10］，但Hentschel等^［4］认为，“弹丸式”注入虽有利于药物分布，但会增加气道阻力，有发生血压下降、心率减慢及气道阻塞的风险；近期有研究建议在正压通气时经气管导管侧孔缓慢滴入给药^［2，4］；但目前关于正压通气的模式各研究不一致，有自动充气式气囊正压通气^［13］、T组合复苏器正压通气^{［11, 12］}、机械通气^［10］等多种模式。

研究显示，使用INSURE技术的患儿，呼吸机相关性肺炎、颅内出血、BPD、气漏和死亡发生率、氧疗时间、机械通气时间显著低于传统给药方式^［14］。Moya等^［12］在美国、加拿大和波兰27个III级新生儿重症监护室（neonatal intensive care units，NICU）进行的RDS前瞻性研究显示，除传统给药技术外，INSURE是PS给药的主要方式。目前该技术是美国PS治疗RDS的标准给药方式^［15］。

INSURE技术需停止无创通气使呼气末正压消失，气管插管完全开放声门，两者均可减少功能残气量，可能引起肺泡塌陷和已复张的肺泡萎陷^［16］；Blazek等^［17］认为PS给药前清理气道亦可引起肺泡功能残气量减少，肺容量减低。PS给药过程如使用自动充气式气囊或气流充气式气囊正压通气，因无呼气末正压，且压力不易控制，有可能使病情进一步恶化^［10］。所以，停止无创通气、气管插管、PS给药前气道清理和不恰当的正压通气，均有可能导致RDS患儿病情加重。INSURE技术还有导致氧饱和度下降、心动过缓、颅内出血等不良反应的风险^［18］。因此，INSURE技术仍存在不足，需要进一步优化改进。

2.改良INSURE（enhanced INSURE，ENSURE）：与INSURE技术相比，ENSURE技术主要从以下4个方面进行了改良^［19］：①给药持续时间：建议组建团队，定期培训，明确分工，PS给药时间控制在2~20 min；②给药过程监测：监测心率、呼吸和导管前经皮氧饱和度，保证患儿安全，使用呼出二氧化碳探测仪、听诊双肺呼吸音、使用导管插入深度公式等手段，快速定位气管导管；③镇静/镇痛：非药物镇静与药物镇静相结合，尽可能减少患儿不适，保留自主呼吸，通过短暂的有创通气能快速转向无创通气；④通气策略：建议选择容量保证、压力调节模式，呼气末正压至少5~6 cmH₂O，严格避免无呼气末正压、对潮气量和压力不能控制的装置进行正压通气；拔管后，极早产儿立即改无创正压通气，其他新生儿可以在鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）下拔管。

ENSURE技术是对INSURE技术的规范化，保证了给药效果，亦可为模拟教学、临床研究提供更加可靠的资料，但目前临床报道较少。ENSURE技术未提及给药前的气道清理，是否需要规范管理还需进一步研究证实。

1.细导管表面活性剂注射（thin catheter surfactant administration，TCA）：TCA是在直接喉镜下通过细导管气管内给药，根据导管硬度及放置方式分为微创表面活性物质注射（less invasive surfactant administration，Lisa）、微创表面活性物质治疗（minimally invasive surfactant therapy，MIST）、自主呼吸下通过细导管表面活性剂注射（administration of surfactant via a thin catheter during spontaneous breathing，Take Care）、非气管插管表面活性剂治疗（surfactant without endotracheal tube intubation，SURE）^［20］。Lisa技术是通过Magill钳将较软细导管送入气道，MIST/Take Care/SURE分别徒手将较硬细导管、较软细导管、较硬细导管或较软细导管直接送入气道；导管置入后通过细导管缓慢注入PS^{［20, 21］}；给药过程予鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）治疗，要求患儿自主呼吸良好。

TCA技术于2011年首次进行临床研究^［22］，2014年开始应用于临床^［23］，主要适用于胎龄25~32周使用无创通气的早产儿^［2］，TCA技术通常在生后30~60 min、接受咖啡因治疗后实施^［12］。TCA操作较气管插管容易，但确认导管位置比较困难，视频喉镜有助于导管置入及深度的确定^［24］。2019欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南推荐对有自主呼吸并接受nCPAP治疗的患儿，如临床医生有使用经验，优先选用Lisa给药^［10］。

与传统给药方法相比，Lisa可减少机械通气需求，降低BPD发生率^［2］。德国新生儿网络的一项大型队列研究纳入了7 533例胎龄23~29周极低出生体重儿，发现与气管内导管组相比，Lisa组死亡率、BPD发生率、脓毒症、肺炎、脑出血、需手术干预的动脉导管未闭和需治疗的视网膜病变发生风险降低，但在<26周的极早产儿亚组中，Lisa组局灶性肠穿孔发生率增加^［25］。与INSURE相比，Lisa无需气管插管，自主呼吸不受影响，呼气末正压未中断，声带无明显受压，给药方式更符合生理^［11］。Bellos等^［26］的meta分析共纳入16项随机对照研究和20项观察性研究，共13 234例胎龄<37周RDS患儿，结果显示，与INSURE组相比，TCA组死亡率、机械通气和BPD发生率更低，尤其是胎龄<28周早产儿死亡率显著下降，认为TCA可成功地应用于大多数早产儿，同时可减少脑室旁周围白质软化和坏死性小肠结肠炎的发生，但两组颅内出血发生率相当。Dargaville等^［27］对33个NICU、485例胎龄25~28周早产儿进行随机对照试验，发现与单独nCPAP组相比，MIST组并未改善校正胎龄36周时死亡或BPD的复合结局。

近期有研究对Lisa优于INSURE技术存在质疑，认为前期meta分析存在偏倚及潜在混杂因素，Lisa期间自主呼吸受限，由于气体泄漏及Lisa导管显著减少了气管的横截面积，nCPAP压力亦不能有效传递^［22］；Kaniewska等^［23］和Queliz等^［28］两项对胎龄24~33周RDS患儿的回顾性研究发现，与INSURE相比，Lisa不能减少生后72 h内机械通气时间和用氧时间，没有降低BPD发生率和缩短住院时间。Gupta等^［29］在一项随机对照研究中，发现和INSURE组相比，MIST组生后72 h内机械通气的需求、血流动力学不稳定动脉导管未闭、颅内出血（>Ⅱ级）、BPD和BPD/死亡的复合结局均无差异。Lisa需要使用喉镜，与气管插管有相同的不良反应和风险^［18］。有研究认为Lisa和INSURE是具有相同疗效的PS给药技术^［28］，也有研究认为目前高估了Lisa技术的临床潜力^［22］。

Lisa技术可能出现低氧血症、药物反流^［30］、呕吐、呼吸暂停和心动过缓等不良反应^［3］，多无需镇静镇痛，研究对象主要为小早产儿，胎龄较大早产儿和足月儿是否获益，报道较少。

2.喉罩气道（laryngeal mask airway，LMA）给药：LMA是一种声门上气道装置，经此种方式给药亦称经喉部或声门上气道表面活性物质治疗^［18］。LMA给药无需插管和镇静，喉罩易放置^［31］，放置位置可通过听诊双肺呼吸音及呼出气二氧化碳探测仪颜色变化来判断。

Devi等^［［32］对8项LMA给药的随机对照研究进行系统回顾，研究对象均为胎龄<36周的RDS患儿，认为LMA给药与INSURE给药有相同的临床效果；与INSURE和Lisa相比，LMA减少了喉镜、镇静和肌肉松弛药的使用^［33］。Al Ali等^［34］的系统回顾和meta分析纳入6项随机对照试验，共357例胎龄>28周、体重>1 200 g的RDS患儿，发现与单独使用nCPAP相比，LMA给药可减少用氧、气管插管和机械通气，但并未降低死亡、BPD和气胸发生率。

LMA给药有上气道梗阻风险，给药过程无法评估入肺药量^［31］；另外，LMA给药过程中易出现心动过缓、氧饱和度降低和PS反流，适用于体重1 000~1 250 g以下患儿的LMA未上市^［32］。因此，目前LMA主要用于胎龄较大早产儿和足月儿，中-低收入国家由于插管条件受限，选择LMA给药较多，部分国家广泛使用^［35］；目前关于LMA放置成功率、放置时间及PS泄露的研究较少。

3.导管经喉罩气管内肺表面活性物质治疗（catheter and laryngeal mask endotracheal surfactant therapy，CALMEST）：CALMEST是通过LMA将Lisa或MIST导管引入气道，PS通过细导管注入气道的方法，体内外研究均证实该方法容易实施，没有低氧、心动过缓、咳嗽等不良反应^［36］。但另有研究发现通过人体模型导管进入气道成功率低^［37］。

CALMEST技术目前临床尚未大规模使用，前期研究要求体重>1 500 g，主要适用于插管技术受限地区，该技术相关文献较少，需要通过进一步研究评估。

1.口咽给药：口咽给药是在胎儿分娩时，胎头娩出后立即控制产程同时向咽部注入PS，娩出后随着第一次呼吸，PS分布到肺泡气-液交界面^［38］。另有研究认为口咽给药后给予正压通气，随着呼吸的建立更利于PS在肺泡内扩散^［31］。但目前指南均不建议预防性使用PS，要求在CPAP失败后使用^［2，10］，因此口咽给药研究文献减少。最近发表的一项多中心随机临床研究发现，对有RDS风险早产儿生后立即咽部给予PS，有可能降低插管和机械通气的需求^［39］。由于目前文献有限，口咽给药对RDS病情的影响尚未完全阐明。

2.雾化给药：雾化吸入PS是一种真正无创PS给药技术，无任何气道损伤^［40］，不需镇静和镇痛，操作简单。1964年Robillard等首次报道11名RDS早产儿使用合成L-α-卵磷脂直接雾化给药，发现8名存活患儿呼吸窘迫得到缓解^［41］。后续研究认为雾化给药效果并不理想，不鼓励雾化给药^［42］。近年来随着无创通气技术的发展，出现雾化给药和无创通气相结合的新的给药模式^［43］。

雾化给药分为超声雾化、喷射雾化和振动膜雾化，临床研究常用喷射雾化和振动膜雾化给药^［43］。Hentschel等^［44］首次使用喷射雾化联合鼻咽导管咽部无创通气，将PS按300 mg/kg、分两次完成雾化，在雾化完成后30 min、2 h、4 h和6 h观察给药效果，发现给予第1剂PS后肺泡-动脉氧分压差、动脉血二氧化碳分压快速改善，给予第2剂PS后各项指标变化不显著。Berggren等^［45］进行的一项随机对照研究发现，使用喷射雾化联合经鼻无创通气（PS 480 mg/例，稀释后雾化3 h）和单独无创通气相比，两组需要机械通气的例数、机械通气/无创通气时间无显著差异。

Minocchieri等^［40］首次采用双盲平行分层随机对照方法，比较振动膜雾化联合经鼻无创通气与单独使用无创通气效果，发现胎龄29~34周RDS患儿接受雾化吸入PS后72 h插管需求减少。Cummings等^［46］进行的一项多中心前瞻性随机非盲比较试验发现，胎龄23~41周轻-中度RDS接受雾化患儿机械通气及气管插管使用PS需求较单独无创通气患儿减低。一项纳入了149例胎龄24~36周RDS患儿的2期临床试验，将PS按不同比例稀释后喷射雾化或振动膜雾化给药，与单纯使用无创通气RDS患儿相比，72 h内需气管插管患儿减少，无气漏、呼吸暂停、心动过缓等不良反应^［47］。

雾化给药常见不良反应是药物反流和氧饱和度下降^［47］，目前研究多集中在胎龄较大的轻-中度RDS患儿，给药过程耗时较长，药物损耗大，肺部沉积率较低，喷射雾化沉积率<1%~5%，振动膜雾化≥20%^［48］，给药技术仍有待进一步改良。

目前，关于PS治疗RDS的最佳给药技术尚未达成共识，INSURE和Lisa技术均减少了机械通气的需求，为有效给药技术。INSURE是美国PS治疗标准给药技术，ENSURE技术使INSURE技术更加规范；Lisa是欧洲指南推荐PS治疗优先选用的给药方法，但多用于小早产儿，晚期早产儿和足月儿仍未明确是否能从中获益，其临床潜力可能被高估。因此，Lisa可作为小早产儿首选给药模式，INSURE是不同胎龄新生儿均可使用的同样安全和有效的给药技术。在中-低收入国家或不能行插管机构可采用LMA给药，其他给药技术虽有不同程度新进展，但仍存在缺陷，需不断改进优化，未来有望成为创伤更小或无创给药新途径。