探讨新生儿暂时性高胰岛素血症性低血糖（hyperinsulinemic hypoglycemia，HH）的危险因素及诊治。
选择2016年1月至2020年12月徐州市中心医院收治的新生儿暂时性HH患儿为暂时性HH组，按照出生胎龄相差2周内、约1∶2匹配非HH新生儿为非HH组，进行回顾性巢氏病例对照研究。应用SPSS 20.0统计软件比较两组患儿的临床特点，分析新生儿HH的危险因素和诊治结果。
共纳入暂时性HH组39例，匹配非HH组75例。暂时性HH组小于胎龄儿比例、静脉输注氨基酸量、低血糖检出次数、最大葡萄糖输注速度（glucose infusion rate，GIR）均高于非HH组［51.3%（20/39）比32.0%（24/75）、1.0（0.0，1.0）g/（kg·d）比0.0（0.0，1.0）g/（kg·d）、（4.3±1.9）次比（3.6±1.3）次、（8.3±2.5）mg/（kg·min）比（7.4±1.1）mg/（kg·min）］，血小板低于非HH组［（186.9±60.9）×109/L比（215.3±61.7）×109/L］，差异有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析显示小于胎龄儿（OR=2.535，95%CI 1.077~5.971）、静脉输注氨基酸量（OR=2.180，95%CI 1.029~4.619）和最大GIR（OR=1.405，95%CI 1.088~1.815）是暂时性HH的独立危险因素。暂时性HH组39例患儿中28例使用二氮嗪或奥曲肽，疗效较好，不良反应少；37例在出生28 d内缓解，2例分别在出生2.5、3.5个月缓解。
小于胎龄儿、静脉输注氨基酸量大或需较高GIR的新生儿应警惕发生暂时性HH的可能。二氮嗪或奥曲肽对暂时性HH疗效较好，不良反应较少，大多可在2周至3个月缓解。
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新生儿低血糖症是新生儿期常见疾病［1］，高胰岛素血症性低血糖（hyperinsulinemic hypoglycemia，HH）是新生儿顽固性低血糖症最常见的原因，包括持续性HH和暂时性HH［2, 3］。持续性（先天性）HH以单基因缺陷为主［4, 5, 6］。暂时性HH原因复杂，绝大多数非基因变异导致，常继发于或伴发于其他新生儿疾病，可持续数天至数月后自行缓解，发病率约为141/38 852活产婴儿，明显高于持续性HH，近年来还有增高趋势［7］。未及时发现和积极处理的暂时性HH常导致顽固性低血糖及神经系统损伤，故需要及时识别和正确治疗［8］。目前关于新生儿暂时性HH的研究报道较少。本文回顾性分析我院新生儿暂时性HH的危险因素及诊治结果，以期提高对新生儿暂时性HH的认识。
选取2016年1月至2020年12月徐州市中心医院收治的新生儿暂时性HH患儿为暂时性HH组。入选标准：（1）出生72 h内≥2次末梢血糖<2.6 mmol/L［9］；（2）满足下列HH诊断标准之一［3］：静脉血糖<2.6 mmol/L时空腹血胰岛素>10 mIU/L，或静脉血糖<0.8 mmol/L时空腹血胰岛素>5 mIU/L，或血胰岛素（mIU/L）/血糖（mmol/L）比值>5.4，或使用二氮嗪/奥曲肽等诊断性治疗2~5 d能有效提高血糖水平［10］；（3）胰腺彩超和（或）CT等影像学检查未发现异常；（4）校正月龄6个月内缓解［10, 11, 12］。排除标准：（1）患儿出生1周内自动出院或死亡或出院后失访等导致的临床资料严重不全；（2）校正月龄6个月内确诊以下低血糖病因：胰岛β细胞瘤、贝克威思-威德曼综合征、歌舞伎面谱综合征、特纳综合征、垂体功能减退或肾上腺功能不全、糖/氨基酸/脂肪代谢障碍或全外显子组测序确诊HH相关单基因变异等［2, 3，9］。
按照以下原则1∶2匹配新生儿非HH患儿（不伴有高胰岛素血症的低血糖）为非HH组：（1）出生72 h内≥2次末梢血糖<2.6 mmol/L；（2）检测了空腹血胰岛素值，但不满足上述任一HH诊断标准；（3）胰腺彩超和（或）CT等影像学检查未发现异常；（4）与匹配对象相比，监测末梢血糖频次基本相同、住院时间不晚于2个月内、出生胎龄相差2周内。
本研究为回顾性巢氏病例对照研究，经我院医学伦理委员会审批（XZXY-LJ-20211114-011），免知情同意书。
本院所有收治的新生儿在入院时均筛查末梢血糖，如果<2.6 mmol/L或者存在低血糖高危因素，则在出生72 h内每3~6 h监测一次末梢血糖。血糖<2.6 mmol/L即按常规给予临床干预［1, 2, 3］。反复出现低血糖时采静脉血查血糖、胰岛素，并进行血气分析和皮质醇等相关检查。葡萄糖输注速度（glucose infusion rate，GIR）>8~10 mg/（kg·min）才可维持血糖水平正常时，考虑应用氢化可的松5 mg/（kg·d）每12 h一次（本院无胰高血糖素）。2剂无效且拟诊高胰岛素血症时，首选二氮嗪5~15 mg/（kg·d）每8 h一次口服，次选奥曲肽5~25 μg/（kg·d）持续静脉滴注，均从小剂量开始，根据血糖水平调整药物剂量。8 h尿量<8 ml/kg时添加氢氯噻嗪2 mg/（kg·d），每天2次。出院时仍未缓解者，培训监护人使用血糖仪，指导母乳或配方奶中额外加入葡萄糖（<8 g/100 ml），并根据血糖水平调整，二氮嗪<5 mg/（kg·d）时停用。停用药物、停止额外添加葡萄糖、正常喂养后至1~2个月内未再出现血糖<2.6 mmol/L视为缓解［2, 3，7］。新生儿长期口服二氮嗪不良反应包括液体潴留［10］、中性粒细胞减少、血小板减少、动脉导管未闭、胃肠道反应、腹胀、消化道出血、坏死性小肠结肠炎、多毛症、高尿酸血症、肺动脉高压等［2，7，13, 14, 15, 16］。新生儿短期静脉滴注奥曲肽可能出现的不良反应包括胃肠道反应、肝损害、高血糖、便秘、甲状腺功能减退和坏死性小肠结肠炎等［2, 3，10］。
回顾性检索新生儿病历及出院后每1~2个月新生儿门诊或微信随访资料（缓解后随访1次未复发，则不再随访），录入以下资料［7，17］：（1）临床特征：新生儿性别、胎龄、出生体重、出生体重Z评分，是否严重宫内窘迫（胎心率<100次/min并持续5 min以上或羊水Ⅲ度污染）、重度窒息（Apgar评分1 min≤3分，并延续至5 min时仍≤5分），大于胎龄儿及小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）等；母亲年龄、是否糖尿病、妊娠期高血压、孕后期感染、多胎妊娠及分娩方式等；诊断低血糖时日龄和诊断时日静脉输注氨基酸量、有无明显低血糖症状、低血糖检出次数、最大GIR，是否有新生儿溶血病、呼吸暂停、正压呼吸支持，干预药物、干预天数、可疑药物不良反应、缓解日龄、住院天数及出院时是否缓解等。（2）辅助检查［2, 3，10］：诊断低血糖当日血红细胞、血小板、最低血糖、最高胰岛素值及皮质醇、促肾上腺皮质激素、游离甲状腺素、促甲状腺激素水平，胰腺彩超和（或）CT、头颅磁共振成像、血尿串联质谱和代谢物检测、全外显子组测序结果等。（3）出院后随访情况。
应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。利用偏度和峰度进行正态性检验。正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两组比较采用非参数检验的Wilcoxon秩和检验；计数资料以例（%）表示，两组比较采用χ2检验；新生儿发生暂时性HH的多因素分析选用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间我院共收治新生儿3 986例，出院前符合暂时性HH入选标准57例。随访至校正月龄6个月未缓解5例，包括先天性原发性肾上腺皮质功能减退［18］、甲基丙二酸血症、KCNJ11基因变异、GCK基因变异、原因不明各1例。排除出生1周内自动出院或死亡4例、出院失访8例，随访至校正月龄6个月低血糖基本缓解但诊断特纳综合征1例。最终暂时性HH组39例，匹配非HH组75例。
暂时性HH组SGA占比、诊断低血糖时日静脉输注氨基酸量、低血糖检出次数、最大GIR均高于非HH组，诊断低血糖当日血小板低于非HH组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组其他资料差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
两组临床情况比较（±s）
两组临床情况比较（±s）
| 组别 | 例数 | 男性a | 胎龄（周） | 出生体重（g） | 小于胎龄儿a | 严重宫内窘迫a | 母亲糖尿病a | 诊断低血糖日龄（d）b |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非HH组 | 75 | 38（50.7） | 35.8±1.9 | 2 437±580 | 24（32.0） | 3（4.0） | 19（25.3） | 0.5（0.3，0.8） |
| 暂时性HH组 | 39 | 24（61.5） | 35.6±1.9 | 2 236±798 | 20（51.3） | 5（12.8） | 9（23.1） | 0.5（0.3，0.6） |
| t值 | 1.222 | -0.403 | -1.536 | 4.025 | 1.857 | 0.071 | -0.906 | |
| P值 | 0.269 | 0.688 | 0.127 | 0.045 | 0.173 | 0.791 | 0.365 |
| 组别 | 例数 | 红细胞值 （×1012/L）c | 血小板值 （×109/L）c | 静脉氨基酸量 ［g/（kg·d）］bc | 低血糖检出次数（次） | 最低血糖值 （mmol/L） | 最大葡萄糖输注速度 ［mg/（kg·min）］ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非HH组 | 75 | 4.9±0.7 | 215.3±61.7 | 0.0（0.0，1.0） | 3.6±1.3 | 1.9±0.3 | 7.4±1.1 |
| 暂时性HH组 | 39 | 5.1±0.6 | 186.9±60.9 | 1.0（0.0，1.0） | 4.3±1.9 | 2.0±0.3 | 8.3±2.5 |
| t值 | 1.834 | -2.345 | -2.177 | 2.075 | 0.312 | 2.130 | |
| P值 | 0.069 | 0.021 | 0.029 | 0.042 | 0.755 | 0.039 |
注：HH为高胰岛素血症性低血糖；a以例（%）表示，统计值为χ2值；b以M（Q1，Q3）表示，统计值为Z值；c诊断低血糖日检测值或用量
以P<0.05为选入变量标准，将上述可能相关的因素进行Logistic回归分析，结果显示，SGA、诊断低血糖当日静脉输注氨基酸量和最大GIR是新生儿暂时性HH的独立危险因素（P<0.05），见表2。
新生儿暂时性高胰岛素血症性低血糖多因素Logistic回归分析
新生儿暂时性高胰岛素血症性低血糖多因素Logistic回归分析
| 因素 | β | Wald值 | P值 | OR值 | 95% CI |
|---|---|---|---|---|---|
| 小于胎龄儿 | 0.930 | 4.531 | 0.033 | 2.535 | 1.077~5.971 |
| 诊断低血糖当日静脉输注氨基酸量 | 0.779 | 4.137 | 0.042 | 2.180 | 1.029~4.619 |
| 最大葡萄糖输注速度 | 0.340 | 6.797 | 0.009 | 1.405 | 1.088~1.815 |
1.暂时性HH组：诊断HH日龄为（1.4±0.4）d；11例仅给予葡萄糖输注或加用氢化可的松或高糖配方奶，28例使用抑制胰岛素分泌药物，其中首选二氮嗪9例，最高剂量（8.1±3.0）mg/（kg·d）；首选奥曲肽19例，最高剂量（7.8±2.4）μg/（kg·d），疗效均较好。出院时9例尚未缓解，其中7例仍需口服二氮嗪；出院后有7例在出生28 d内缓解（2例停止额外添加葡萄糖，5例停药），2例分别在出生2.5、3.5个月停药。可疑药物不良反应：3例少尿、2例明显腹胀、1例水肿、1例中性粒细胞减少症。缓解后均未复发。
2.非HH组：2例使用奥曲肽，疗效欠佳，使用3~4 d后停药；所有病例均给予葡萄糖输注或加用氢化可的松或高糖配方奶；未发现可疑药物不良反应；出院时均缓解，缓解后均未复发。
3.其他诊治结果：暂时性HH组25例、非HH组32例行头颅磁共振成像检查，分别有5例和3例异常，主要为顶枕部皮质下及脑室周围白质信号异常。两组共有54例进行血尿串联质谱和代谢物检测、22例进行全外显子组测序，均无异常。暂时性HH组最高胰岛素值、缓解日龄和住院天数均高于非HH组，出院时缓解率低于非HH组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组呼吸暂停和正压呼吸支持比例差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
两组诊治结果比较[例（%）]
两组诊治结果比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 最高胰岛素值（mIU/L）a | 呼吸暂停 | 正压呼吸支持 | 缓解日龄（d）a | 住院天数（d）b | 出院时缓解c |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非HH组 | 75 | 6.1（4.5，7.4） | 7（9.3） | 17（22.7） | 3（2，4） | 10.1±4.6 | 75（100.0） |
| 暂时性HH组 | 39 | 41.6（31.2，64.3） | 6（15.4） | 11（28.2） | 8（6，12） | 15.1±6.2 | 30（76.9） |
| χ2值 | -8.736 | 0.427 | 0.425 | -8.168 | 4.808 | 15.752 | |
| P值 | <0.001 | 0.513 | 0.515 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
注：HH为高胰岛素血症性低血糖；a以M（Q1，Q3）表示，统计值为Z值；b以±s表示，统计值为t值；c连续校正χ2检验
新生儿暂时性HH常表现为顽固性低血糖，临床上应准确地结合新生儿暂时性HH的独立危险因素，考虑到存在新生儿暂时性HH的可能，及时检测胰岛素等进一步确诊，并给予恰当的干预，有效纠正顽固性低血糖，减轻甚至完全避免神经系统后遗症［1，11］。
本研究结果显示SGA、静脉输注氨基酸量大和需要较高GIR是新生儿暂时性HH的独立危险因素。
1.SGA：以往认为SGA生后易出现低血糖与能量储备不足有关［2, 3］，但部分SGA发生顽固性低血糖时酮体生成和脂肪分解仍受到抑制，持续数周后才逐渐缓解，因此顽固性低血糖的机制可能与暂时性高胰岛素血症有关［2，9，19］。Collins和Leonard［19］首次提出SGA生后出现顽固性低血糖并非因为能量储备不足，而是因为存在暂时性HH。Bailey等［9］研究结果提示，宫内生长受限、慢性缺氧等围产期慢性应激时血浆儿茶酚胺分泌增加，使胎儿胰腺β细胞受抑制、胰岛素分泌减少。SGA出生后，应激因素消失，胰岛素分泌代偿性增强，易出现暂时性HH［9，20, 21］。
2.静脉输注氨基酸量：荟萃分析显示肠外营养中较高的氨基酸输注有助于减少高血糖的发生［22］。Burgess等［23］证实，早产儿肠外营养中的氨基酸可通过精氨酸刺激胰岛素分泌，减少高血糖的发生。Sethuram等［24］也推测过量的内源性氨基酸可能刺激胰岛素分泌，从而导致暂时性HH。所以，对于需要肠外营养的患儿更早、更大剂量地给予氨基酸，可能也是新生儿暂时性HH发生率增高的原因之一［7］。
3.需要较高GIR：Davidov等［7］研究显示GIR较高是新生儿暂时性HH的独立危险因素。最大GIR预测迁延性暂时性HH（暂时性HH持续>1周）的界值是14 mg/（kg·min），其敏感度和特异度均为82%［7］。但较多的葡萄糖也会刺激胰岛素分泌［25］，所以输注较多葡萄糖既可能是暂时性HH的原因，也可能是结果。
4.非独立危险因素：糖尿病母亲婴儿的胰岛细胞代偿性增生，易发生低血糖持续时间较长的新生儿暂时性HH［2, 3］。但Bailey等［9］最新研究结果显示，糖尿病母亲婴儿更易出现低血糖持续<72 h的“短暂型暂时性低血糖”，较少出现低血糖持续≥72 h的“迁延型暂时性低血糖”。本研究结果未显示母亲糖尿病与新生儿暂时性HH的相关性，与Bailey等［9］结果相似。原因可能为随着产前保健的完善，母亲妊娠后期的血糖控制较好，对胎儿及新生儿的影响较小，暂时性HH程度较轻、持续时间较短［9］。
治疗低血糖的方法主要是增加葡萄糖的供给量，但这可能导致胰岛素进一步分泌的恶性循环。因此采用药物抑制胰岛素分泌将有助于实现血糖及葡萄糖供给的稳定性，减少脑损伤［1，26］。二氮嗪能有效抑制胰岛素异常分泌，起效快，可口服，是最常用的一线药物［2, 3］，对新生儿暂时性HH疗效较好，不良反应轻微［7，11，17，27, 28］。积极使用二氮嗪治疗暂时性HH能够早期控制低血糖，减少对静脉葡萄糖的需求，有助于尽早正常喂养、缩短住院时间，且无明显不良反应［29］。奥曲肽通过超极化胰腺β细胞和直接抑制电压门控钙离子通道等多条途径抑制胰岛素分泌［2, 3，10］。但该药半衰期仅为100~105 min，需要每天多次皮下注射或持续静脉滴注。
在本研究中，与非HH相比，新生儿暂时性HH患儿低血糖病程长，需要GIR较高，需要使用二氮嗪/奥曲肽比例也高，出院时缓解率低，住院天数长。本组暂时性HH患儿积极使用二氮嗪或奥曲肽，大多疗效较好，可疑药物相关不良反应较少，也可能与使用剂量不大有关。但2015年美国食品和药物管理局警告，接受二氮嗪治疗的HH新生儿可能发生肺动脉高压［13, 14］，二氮嗪还可能增加坏死性小肠结肠炎的风险，因此该药在新生儿的应用受到一定限制［30, 31］。
不同研究中暂时性HH的缓解时间差别很大，包括“大多不超过2个月［9］”、“一般在3个月内缓解［25］”、“至少持续1~2周，大多数在3个月内缓解［7］”、“通常在3~4个月时缓解［10］”、“大多可在6个月前停药［12］”、“21/27例<6个月缓解，最长22个月，停药均未复发［11］”等。本研究显示，37/39例在出生28 d内缓解，其余2例分别在出生2.5、3.5个月缓解，缓解后随访1次均未复发。
本研究亦存在一定局限性：（1）回顾性研究，筛查胰岛素水平的指征未统一，尤其是很多低血糖持续时间小于24 h的患儿并未常规筛查胰岛素水平，可能漏诊部分轻型暂时性HH。（2）因为在儿童出现更高的认知功能之前，新生儿低血糖对大脑发育的影响并不显著［32, 33］，因此应随访至学龄前、分析早期教育成绩。
综上所述，新生儿为SGA、静脉输注氨基酸、需要较高GIR时，应警惕发生暂时性HH的可能。二氮嗪或奥曲肽对暂时性HH疗效较好，不良反应较少，大多可在2周至3个月左右缓解。
赵丹丹, 杨波, 李敏, 等. 新生儿暂时性高胰岛素血症性低血糖的危险因素及诊治[J]. 中华新生儿科杂志, 2023, 38(1): 23-28. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.01.006.
所有作者声明无利益冲突
