分析出生体重<1 500 g极早产儿住院期间发生宫外发育迟缓（extrauterine growth restriction，EUGR）的危险因素。
选择2015—2020年南京市妇幼保健院收治、出生体重<1 500 g的极早产儿进行回顾性研究，根据出院时体重分为EUGR组和非EUGR组，采用多因素logistic回归分析出生体重<1 500 g极早产儿发生EUGR的危险因素。
共纳入969例极早产儿，EUGR组400例（41.3%），非EUGR组569例（58.7%）。多因素logistic回归分析显示，出生体重Z评分（OR=0.057，95%CI 0.037~0.088，P<0.001）和EUGR的发生密切相关，恢复至出生体重后平均体重增长速率快（OR=0.537，95%CI 0.479~0.602，P<0.001）是EUGR的保护因素，母亲妊娠期高血压（OR=1.895，95%CI 1.059~3.394，P=0.031）、出生时窒息（OR=2.508，95%CI 1.265~3.347，P=0.004）、中重度支气管肺发育不良（OR=2.660，95%CI 1.503~4.708，P=0.001）是出院时发生EUGR的危险因素。
EUGR仍是极早产儿普遍存在的问题，提高体重增长速率、防治中重度支气管肺发育不良可降低极早产儿EUGR发生率。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
随着新生儿医学的不断发展，极早产儿存活率不断提高，但由于其宫内营养储备少，脏器功能欠成熟，生后易因多种并发症引起营养摄入不足、消耗增加等，存活的极早产儿易发生宫外发育迟缓（extrauterine growth restriction，EUGR）［1］。研究表明，EUGR会导致神经系统发育迟缓，增加心血管疾病、代谢性疾病发生风险［2, 3］。因此，预防EUGR的发生对改善极早产儿预后有重要临床意义。早期EUGR的研究更多关注晚期早产儿，随着极早产儿存活率的升高，近年研究越来越多地关注极早产儿。低出生体重和宫内生长受限是公认的EUGR高危因素，其他危险因素还包括生后并发症、恢复至出生体重时间等［4, 5］。本研究分析我院2015—2020年收治的出生体重<1 500 g极早产儿的相关资料，以出院体重为评价指标，分析EUGR发生的相关因素，为防治EUGR提供参考。
选择南京市妇幼保健院新生儿重症监护病房2015年1月至2020年12月收治的极早产儿进行回顾性研究。入选标准：（1）出生体重<1 500 g且胎龄<32周；（2）生后24 h内入院。排除标准：（1）住院时间≤14 d；（2）非治愈好转出院；（3）有遗传代谢性疾病、先天性胃肠畸形，新生儿期行各种外科手术；（4）病例资料不完整；（5）出生时为小于胎龄儿。根据出院体重是否低于2013年Fenton曲线第10百分位数，将纳入患儿分为EUGR组和非EUGR组。本研究通过南京市妇幼保健院伦理学委员会批准（宁妇伦字［2015］88号）。
1.资料收集：通过查阅电子病历收集患儿资料。（1）围生期情况：性别、胎龄、出生体重、出生体重Z评分、分娩方式、多胎、1 min Apgar评分、产前激素使用、母亲妊娠期高血压及妊娠期糖尿病情况；（2）营养及生长情况：开始肠道喂养时龄、添加母乳强化剂时日龄及吃奶量、达全肠道喂养日龄、氨基酸使用情况（初始剂量、最高剂量、住院期间累计剂量）、肠外营养使用时间、恢复出生体重日龄、恢复出生体重后平均体重增长速率（growth velocity，GV）、总能量达120 kcal/（kg·d）日龄；（3）并发症及治疗情况：肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）及机械通气使用情况、用氧时间，新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、中重度支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）≥Ⅱ期、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）、晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）、动脉导管未闭（patent ductas arteriosus，PDA）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）≥Ⅲ级发生情况。
2.肠外营养方案：出生体重<1 500 g极早产儿入院后立即予统一肠外营养支持方案，24 h持续输注。第1天液体量70~100 ml/（kg·d），糖速4 mg/（kg·min），氨基酸1.5~2.0 g/（kg·d），脂肪乳0.5~1.0 g/（kg·d）；如能耐受，糖速每日增加1~2 mg/（kg·min），氨基酸增加1.0~2.0 g/（kg·d），最高至3.5~4.0 g/（kg·d），脂肪乳增加0.5~1.0 g/（kg·d），最高至3.0~3.5 g/（kg·d）。肠内及肠外营养总热卡最终达120 kal/（kg·d），奶量达120 ml/（kg·d）时停肠外营养。
3.相关定义及疾病诊断标准：（1）EUGR：参照2013年Fenton生长曲线，出院时体重小于同性别同胎龄体重第10百分位［6］。（2）恢复出生体重后GV［g/（kg·d）］［7］=1 000×ln（出院体重/出生体重）/（住院时间-恢复出生体重时间）。（3）达全肠道喂养时间：奶量达120 ml/（kg·d）日龄。（4）出生体重Z评分：（出生体重-同性别同胎龄出生体重平均值）/同性别同胎龄出生体重标准差，结果为0、正数或负数，分别表示体重处于同性别同胎龄人群平均水平、高于或低于平均水平。（5）小于胎龄儿、RDS、BPD、NEC、ROP、PDA、IVH诊断标准参照《实用新生儿学》［8］。（6）EOS、LOS参考新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）进行诊断［9］。
应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析EUGR发生的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共收治1 255例出生体重<1 500 g的极早产儿，排除出生24 h后入院1例、住院时间≤14 d 173例、转院52例、家属放弃治疗40例、医院内死亡和病例资料不全各2例、小于胎龄儿16例，最终纳入969例，EUGR组400例（41.3%），非EUGR组569例（58.3%）。
969例极早产儿中，胎龄<28周、28~29周、30~31周早产儿EUGR发生率分别为39.3%（77/196）、30.7%（139/453）、57.5%（184/320）。出生体重<1 000 g、1 000~1 249 g、1 250~1 499 g早产儿EUGR发生率分别为65.0%（80/123）、47.9%（192/401）、28.8%（128/445）。
与非EUGR组相比，EUGR组胎龄更大，出生体重及Z评分更低，剖宫产、母亲妊娠期高血压、1 min Apgar评分≤7分比例更高，差异有统计学意义（P<0.05）。两组男婴、多胎、母亲妊娠期糖尿病比例及产前激素使用率差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
两组患儿及其母亲一般情况比较[例(%)]
两组患儿及其母亲一般情况比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | 男性 | 胎龄（周）a | 出生体重（g）a | 出生体重Z评分a | 多胎 | 1 min Apgar评分≤7分 | 产前使用激素 | 妊娠期高血压 | 妊娠期糖尿病 | 剖宫产 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非EUGR组 | 569 | 291（51.1） | 28.9（28.1，29.9） | 1 280（1 150，1 380） | 0.56（0.19，0.97） | 146（25.7） | 100（17.6） | 530（93.1） | 46（8.1） | 116（20.4） | 260（45.7） |
| EUGR组 | 400 | 210（52.5） | 29.7（28.3，30.9） | 1 150（1 020，1 280） | -0.27（-0.59，0.28） | 120（30.0） | 106（26.5） | 365（91.3） | 101（25.3） | 63（15.8） | 258（64.5） |
| χ2值 | 0.173 | -6.396 | -8.662 | -16.310 | 2.222 | 11.178 | 1.197 | 53.781 | 3.353 | 34.392 | |
| P值 | 0.696 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.144 | 0.001 | 0.326 | <0.001 | 0.077 | <0.001 |
注：EUGR为宫外发育迟缓；a以M（Q1，Q3）表示，统计值为Z值
与非EUGR组相比，EUGR组开始肠道喂养时龄、添加母乳强化剂日龄、总能量达到120 kcal/（kg·d）的日龄更晚，氨基酸累计剂量更高，恢复出生体重后的GV更低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组氨基酸初始剂量、最高剂量、恢复出生体重日龄及添加母乳强化剂时奶量差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
两组患儿营养及生长情况比较[M（Q1，Q3）]
两组患儿营养及生长情况比较[M（Q1，Q3）]
| 组别 | 例数 | 开始肠道喂养时龄（h） | 添加强化剂日龄（d） | 添加强化剂时奶量［ml/（kg·d）］ | 氨基酸初始量［g/（kg·d）］ | 氨基酸最高量［g/（kg·d）］ | 氨基酸累计量（g/kg） | 肠外营养使用天数（d） | 恢复出生体重后GV［g/（kg·d）］ | 恢复出生体重日龄（d） | 达全肠道喂养日龄（d） | 总能量达120 kcal/（kg·d）日龄（d） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非EUGR组 | 569 | 26.8 （21.1，31.6） | 12 （10，18） | 111.7 （101.3，125.5） | 1.6 （1.3，2.0） | 3.2 （2.7，3.5） | 43.8 （32.6，64.1） | 15.0 （12.0，21.0） | 14.5 （12.9，15.7） | 9 （7，11） | 14 （11，19） | 8 （7，13） |
| EUGR组 | 400 | 27.6 （23.8，33.7） | 14 （11，20） | 111.6 （100.7，125.4） | 1.6 （1.3，2.0） | 3.2 （2.8，3.5） | 49.5 （35.4，72.6） | 19.0 （14.0，25.0） | 13.1 （11.6，14.4） | 9 （7，11） | 16 （13，22） | 10 （7，15） |
| Z值 | -3.063 | -3.720 | -0.410 | -1.450 | -0.803 | -3.480 | -5.925 | -8.865 | -0.708 | -4.961 | -5.042 | |
| P值 | 0.002 | <0.001 | 0.682 | 0.147 | 0.422 | 0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.479 | <0.001 | <0.001 |
注：EUGR为宫外发育迟缓，GV为体重增长速率
EUGR组住院期间机械通气、PS使用比例、中重度BPD、PDA及NEC≥Ⅱ期发生率高于非EUGR组（P<0.05）。两组用氧时间、RDS、ROP、EOS、LOS、IVH≥Ⅲ级比例差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
两组治疗情况及并发症比较[例(%)]
两组治疗情况及并发症比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | PS使用 | 机械通气 | 用氧时间（d）a | RDS | 中重度BPD | ROP | NEC≥Ⅱ期 | IVH≥Ⅲ级 | EOS | LOS | PDA |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非EUGR组 | 569 | 372（65.4） | 140（24.6） | 30（17，42） | 538（94.6） | 58（10.2） | 129（22.7） | 17（3.0） | 20（3.5） | 149（26.2） | 67（11.8） | 374（65.7） |
| EUGR组 | 400 | 287（71.8） | 134（33.5） | 32（18，49） | 376（94.0） | 77（19.3） | 103（25.8） | 23（5.8） | 19（4.8） | 111（22.8） | 46（11.5） | 289（72.3） |
| χ2值 | 4.383 | 9.164 | -1.952 | 0.134 | 16.067 | 1.223 | 4.529 | 0.928 | 0.293 | 0.017 | 4.622 | |
| P值 | 0.042 | 0.002 | 0.051 | 0.715 | <0.001 | 0.269 | 0.033 | 0.336 | 0.589 | 0.896 | 0.032 |
注：PS为肺表面活性物质，RDS为呼吸窘迫综合征，BPD为支气管肺发育不良，ROP为早产儿视网膜病，NEC为坏死性小肠结肠炎，IVH为脑室内出血，EOS为早发型败血症，LOS为晚发型败血症，PDA为动脉导管未闭，EUGR为宫外发育迟缓；a以M（Q1，Q3）表示，统计值为Z值
将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归分析，结果显示出生体重Z评分和EUGR的发生密切相关，恢复至出生体重后GV高是EUGR发生的保护因素，1 min Apgar评分≤7分、中重度BPD、母亲妊娠期高血压是出院时发生EUGR的危险因素。见表4。
EUGR危险因素的多因素logistic回归分析
EUGR危险因素的多因素logistic回归分析
| 因素 | β | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|
| 出生体重Z评分 | -2.865 | 170.824 | <0.001 | 0.057 | 0.037~0.088 |
| 1 min Apgar评分≤7分 | 0.722 | 8.448 | 0.004 | 2.508 | 1.265~3.347 |
| 恢复出生体重后GV | -0.622 | 112.687 | <0.001 | 0.537 | 0.479~0.602 |
| 中重度 BPD | 0.978 | 11.280 | 0.001 | 2.660 | 1.503~4.708 |
| 妊娠期高血压 | 0.639 | 4.630 | 0.031 | 1.895 | 1.059~3.394 |
注：EUGR为宫外发育迟缓，GV为体重增长速率，BPD为支气管肺发育不良
2015年一项对全国15家医院开展的极低出生体重早产儿医院内营养现状多中心调查显示，以体重为评价依据，EUGR发生率为80.9%［10］。2020年山东一项多中心调查显示，超早产儿、极低出生体重儿（胎龄≤32周）和超低出生体重儿出院时EUGR发生率分别为46.9%、60.7%和78.3%［5］。本研究结果显示，极早产儿出院时EUGR发生率为41.3%，其中超早产儿、超低出生体重儿出院时EUGR发生率分别为39.3%、65.0%。以上数据表明EUGR仍是早产儿的普遍问题，本研究中EUGR发生率略低，可能与研究对象胎龄不同有关。
本研究显示出生体重Z评分和EUGR发生有相关性，在同胎龄条件下，出生体重越低，发生EUGR的可能性越大，母亲有妊娠期高血压也会增加EUGR发生的风险。石永言［11］的研究表明，随着出生体重的下降，EUGR发生率逐渐增加。这是由于出生体重越小的早产儿各器官及系统发育越不成熟，更容易发生各种并发症，导致能量及营养摄入不足，增加EUGR发生风险。本研究中EUGR组母亲妊娠期高血压及剖宫产比例明显高于非EUGR组，且EUGR组的出生体重Z评分低于非EUGR组。这可能是因为母亲妊娠期高血压可引起胎盘缺血缺氧和灌注不足，影响胎儿血流与营养供应，增加剖宫产概率和宫内生长受限风险，这部分早产儿出生时即使未达到小于胎龄儿标准，但体重在同胎龄儿中偏小，也增加了生后EUGR风险［12, 13］。本研究显示1 min Apgar评分≤7分是发生EUGR的危险因素，考虑原因为出生时胃肠道缺氧缺血可能导致早产儿生后喂养困难，延长肠外营养时间，进而增加EUGR发生风险。
本研究中胎龄30~31周的极早产儿EUGR发生率高于胎龄<29周的极早产儿，可能因为这部分早产儿并发症相对较少、住院时间相对较短，出院时体重在同胎龄中仍偏低，因此出院时EUGR的比例反而偏高。
生后较高的能量和蛋白质摄入可促进体重增长。国外一项对胎龄≤32周早产儿的队列研究显示［14］，EUGR组生后第1周能量摄入较低，其恢复出生体重后GV较非EUGR组慢，与本研究结论一致。因此极早产儿生后应尽早开始肠外营养，并在奶量增加时，及时在母乳中添加母乳强化剂，以保证充足的能量供应。多项研究表明，早产儿喂养时在母乳中添加母乳强化剂，并未增加喂养不耐受及NEC等并发症的发生率，反而能促进体重增长、头围增加［15, 16］。我国早产儿母乳强化剂使用专家共识建议母乳喂养量达50~80 ml/（kg·d）时开始使用母乳强化剂，如能耐受，3~5 d即可达到足量强化［17］。本研究中两组极早产儿添加母乳强化剂时间晚于我国早产儿母乳强化剂使用专家共识中建议的时间，还需加以改善。
本研究显示，中重度BPD是EUGR发生的危险因素。BPD患儿由于呼吸支持时间长、呼吸做功增加、液量限制等原因，导致能量摄入不足但消耗增加，故EUGR风险较高［18, 19, 20］。有研究表明，生后早期积极的肠内营养可促进肺泡发育和功能成熟，可减少BPD的发生，从而降低EUGR发生率［21, 22］。因此，对于需长期呼吸支持的早产儿，也需重视其营养管理。
本研究的不足之处在于评判EUGR的发生仅依赖体重，缺乏身长、头围数据，缺乏出院后的随访情况，未对EUGR远期预后进行评估。但本研究为单中心研究，研究期间营养管理策略统一，且因为母乳库的建立，可实现体重<1 500 g的极早产儿住院期间尽量母乳喂养，有一定意义。本研究提示，EUGR仍是极早产儿普遍存在的问题，关注母亲孕期疾病，提高GV，以及防治中重度BPD的发生，有望降低EUGR发生率，进而改善极早产儿的远期预后。
吴琦, 朱奕名, 孙小凡, 等. 出生体重<1 500 g极早产儿宫外发育迟缓危险因素分析[J]. 中华新生儿科杂志, 2023, 38(3): 141-145. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.03.003.
所有作者声明无利益冲突
