探讨新生儿类白血病反应（neonatal leukemoid reaction，NLR）的临床特点。
回顾性选择2010年9月至2022年1月解放军总医院第七医学中心儿科医学部新生儿重症监护室收治的NLR患儿为NLR组，按1∶2选取同期入院无NLR且与NLR患儿胎龄及出生体重匹配的新生儿为对照组。收集患儿胎龄、出生体重、母亲孕期并发症情况、白细胞计数最大值、中性粒细胞占比、C反应蛋白、血红蛋白、血小板计数、疾病诊断等相关信息，并应用SPSS 21.0统计软件对两组患儿数据进行比较。
NLR组36例，对照组72例。NLR组外周血中均发现幼稚粒细胞，白细胞计数高于对照组［61.7（54.2，90.6）×109/L比19.6（14.2，27.3）×109/L］，差异有统计学意义（P<0.001）；两组中性粒细胞占比、血红蛋白、血小板、C反应蛋白差异无统计学意义（P>0.05）。NLR组阴道分娩、羊水污染和新生儿败血症比例高于对照组（69.4%比38.9%，19.4%比5.6%，47.2%比8.3%），母亲妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和产前使用糖皮质激素比例低于对照组（11.1%比31.9%，2.8%比19.4%，50.0%比73.6%），差异均有统计学意义（P<0.05）；两组胎膜早破、出生窒息、颅内出血、肺出血、细菌性脑膜炎及支气管肺发育不良发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
NLR患儿常合并败血症，及早防治母亲孕期并发症、积极控制感染对防治NLR的发生有重要意义。
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类白血病反应是机体受到髓外因素刺激后造血系统出现的一种异常血液反应，类似急性或慢性白血病的血液学改变，表现为外周血白细胞大量增加，通常可伴随幼稚细胞出现。新生儿类白血病反应（neonatal leukemoid reaction，NLR）多表现为外周血白细胞总数反应性增多或中性粒细胞明显增多并有幼稚细胞出现［1］。类白血病反应是正常骨髓对疾病等诱因刺激作出的一种反应，不带有肿瘤特性，当诱因去除后，类白血病反应即消失。根据外周血出现幼稚细胞的类型不同，常将类白血病反应分为4种［2］，临床上以中性粒细胞型类白血病反应最常见。NLR的临床特点有别于成人类白血病反应，本文对我院近10年收治的NLR病例资料进行回顾性分析，探讨其临床特点，提高临床医生对该病的认识。
选择2010年9月至2022年1月解放军总医院第七医学中心儿科医学部新生儿重症监护病房收治的NLR患儿为NLR组，按照1∶2的比例随机选取同期入院无NLR且与NLR组患儿胎龄和出生体重匹配的新生儿为对照组进行回顾性研究。NLR诊断标准［1］：外周血白细胞总数超过50×109/L，或生后1周内中性粒细胞绝对计数大于30×109/L，并有幼稚细胞出现，除外白血病。入选标准：（1）NLR组符合NLR诊断标准，对照组无NLR；（2）入院日龄≤3 d。除外先天畸形、家族遗传性和代谢性疾病、资料不完整的新生儿。本研究获得医院伦理委员会批准（2022-56）。
1.资料收集：通过查阅电子病历记录患儿及其母亲的临床资料，包括性别、胎龄、出生体重、分娩情况、母亲孕期并发症（有无妊娠期高血压、妊娠期糖尿病，产前是否给予促胎肺成熟治疗等），白细胞计数最大值及同时期的中性粒细胞占比、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血红蛋白、血小板计数，以及新生儿疾病诊断等。
2.相关疾病诊断标准［1］：（1）败血症临床诊断：有异常临床表现，且满足下列条件中任一项：①血液非特异性检查>2 项阳性；②脑脊液检查异常；③血中检出特定细菌的DNA 或抗原。败血症确诊：有异常临床表现，且血培养或脑脊液或其他无菌腔液培养阳性。（2）支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）：生后持续用氧>28 d。（3）颅内出血：依据影像学检查结果诊断。（4）肺出血：突然发生呼吸困难和呼吸不规则，口鼻腔或气管插管内出血，胸部X线两肺门密度显著增高。（5）细菌性脑膜炎：①具备新生儿感染临床表现或体征；②脑脊液检查：白细胞计数>20×106/L，糖降低，蛋白升高；③脑脊液培养有病原菌生长或脑脊液涂片找到病原菌。具备①②为临床诊断，具备③可确诊。
应用 SPSS 21.0 统计软件进行数据分析。使用Shapiro-wilk检验进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两组比较采用MannWhitney U秩和检验；计数资料以例（%）表示，两组比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共收治42例NLR患儿，入院日龄≤3 d 39例，除外资料不完整3例，最终纳入36例，男、女各18例；足月儿5例，早产儿31例，胎龄26~39周；出生体重760~3 750 g。对照组共纳入72例，男48例，女24例；足月儿10例，早产儿62例，胎龄25~40周，出生体重680~3 800 g。NLR组羊水污染、阴道分娩比例高于对照组，母亲妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、产前使用激素比例低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组性别、胎龄、出生体重、出生窒息、胎膜早破比例等差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
两组新生儿产前和产时一般情况比较[例（%）]
两组新生儿产前和产时一般情况比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 男性 | 胎龄（周）a | 出生体重（g）a | 阴道分娩 | 胎膜早破 | 产前激素治疗 | 羊水污染 | 出生窒息 | 妊娠期高血压 | 妊娠期糖尿病 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 72 | 48（66.7） | 31.9±3.9 | 1 851±827 | 28（38.9） | 22（30.6） | 53（73.6） | 4（5.6） | 24（33.3） | 14（19.4） | 23（31.9） |
| NLR组 | 36 | 18（50.0） | 31.9±3.9 | 1 846±832 | 25（69.4） | 15（41.7） | 18（50.0） | 7（19.4） | 8（22.2） | 1（2.8） | 4（11.1） |
| χ2值 | 2.805 | 0.011 | 0.028 | 8.966 | 1.316 | 5.941 | 5.061 | 1.421 | 5.574 | 5.556 | |
| P值 | 0.094 | 0.991 | 0.978 | 0.003 | 0.251 | 0.015 | 0.024 | 0.233 | 0.018 | 0.018 |
注：NLR为新生儿类白血病反应；a以表示，统计值为t值
NLR组外周血中均发现幼稚粒细胞，白细胞计数最大值高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；NLR组中27例白细胞计数最大值出现在生后第1天，4例在生后第2天，其余5例在生后第3~10天；两组出现白细胞计数最大值同期的中性粒细胞占比、血红蛋白、血小板、CRP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。NLR组败血症发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组颅内出血、肺出血、细菌性脑膜炎、BPD等发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
两组新生儿血液学改变和疾病诊断情况比较
两组新生儿血液学改变和疾病诊断情况比较
| 组别 | 例数 | WBC计数最大值（×109/L）a | 中性粒细胞占比（%）b | 血红蛋白（g/L）b | 血小板（×109/L）b | CRP（mg/L）a | 细菌性脑膜炎c | 败血症c | 颅内出血c | 肺出血c | BPDc |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 72 | 19.6（14.2，27.3） | 52.0±16.8 | 155.8±29.7 | 305.4±133.1 | 1.0（1.0，5.0） | 4（5.6） | 6（8.3） | 21（29.2） | 5（6.9） | 22（30.6） |
| NLR组 | 36 | 61.7（54.2，90.6） | 57.4±16.4 | 157.9±29.7 | 259.9±104.6 | 1.0（1.0，4.8） | 5（13.9） | 17（47.2） | 8（22.2） | 2（5.6） | 5（13.9） |
| 统计值 | -8.446 | -1.587 | -0.341 | 1.794 | -0.430 | 2.182 | 21.655 | 0.589 | 0.076 | 3.556 | |
| P值 | <0.001 | 0.116 | 0.734 | 0.076 | 0.667 | 0.140 | <0.001 | 0.443 | 0.782 | 0.059 |
注：NLR为新生儿类白血病反应，WBC为白细胞，CRP为C反应蛋白，BPD为支气管肺发育不良；a以M（Q1，Q3）表示，统计值为Z值；b以±s表示，统计值为t值；c以例（%）表示，统计值为χ2值
类白血病反应是一种急性骨髓增生性疾病，表现为外周血白细胞计数异常增高，出现幼稚细胞。类白细胞反应常存在诱因刺激，主要表现在血象上，骨髓象改变不明显，骨髓原始和（或）幼稚细胞正常，消除诱因后血象即可逐渐恢复正常。本研究中36例NLR患儿血象中均发现了幼稚粒细胞。
新生儿骨髓反应活跃，对溶血、低氧和感染等应激反应较为敏感。新生儿重症监护病房患儿NLR发生率为1.3%~17%，早产儿发生率较高［3］。严关平等［4］曾报道1例生后30 min发生NLR的患儿，系因感染引起的中性粒细胞型类白血病反应。NLR诱因较多，涉及早产、染色体异常、产前应用糖皮质激素、溶血、脏器出血、严重贫血、感染等［5］。
皮质类固醇激素可促进中性粒细胞从骨髓中释放进而造成中性粒细胞增多［6］。Duran等［7］报道糖皮质激素诱导的NLR多发生于女性；Boesveld和Hemels［8］关于2对双绒毛膜双羊膜囊早产儿的研究（双胎性别均为1男1女）也显示，孕母产前均使用了糖皮质激素治疗，2例女婴均出现NLR，而2例男婴均未发生NLR，可能因为男婴体内循环的激素与皮质类固醇相互作用或以某种方式减轻了对皮质类固醇的反应，研究强调了性别在这一现象中的重要潜在作用。然而也有研究并未发现类白血病反应与产前使用类固醇激素有关［9］。本研究中对照组产前应用糖皮质激素的比例高于NLR组，可能因为样本量少造成偏倚，还需大样本研究进一步明确。
本研究结果显示NLR组羊水污染比例较高。羊水污染时，胎儿暴露于被细菌、微生物或炎症细胞污染的羊水中，胎儿会对炎症作出反应，组织学绒毛膜羊膜炎增加NLR的风险［10］。粒细胞集落刺激因子是一种生理性造血生长因子，可选择性促进中性粒细胞的增殖、分化和成熟［11］。日本学者2018年对19例有胎儿炎症反应综合征的早产儿进行了研究，其中8例出现类白血病反应，此组早产儿血清粒细胞集落刺激因子和白细胞介素6水平明显高于对照组，因此，血清粒细胞集落刺激因子和白细胞介素6升高可能是发生NLR的基础［12］。
研究报道，感染是类白血病反应最常见的病因，常见病原包括细菌、病毒、寄生虫、真菌等［13］。高迁移率族蛋白box-1是一种高度保守的核蛋白，存在于所有类型的细胞中，可单独作为炎症介质，亦可结合其他促炎分子发挥炎症作用［14］。曾有学者提出高迁移率族蛋白box-1与NLR的发展相关［15］。还有回顾性研究显示NLR患儿多为阴道分娩，NLR与败血症、脑室内出血、BPD等相关［7］。与上述研究类似，本研究结果也显示NLR患儿多为阴道分娩，NLR组败血症发生率高于对照组。
BPD是早产儿的一种慢性肺部疾病，炎症和免疫一直是BPD发病机制的研究热点［16］。有研究显示NLR是BPD的危险因素［17］，NLR早产儿发生BPD的风险增加［18］。然而本研究尚未发现NLR患儿BPD发生率明显增加，可能与本研究样本量较少、入选患儿胎龄较大造成偏倚有关，未来需要纳入更多的样本进一步研究。白细胞超过100×109/L时可能阻塞微循环出现低灌注，容易造成呼吸和神经系统并发症，但NLR患儿发生脑室内出血及其他脏器出血的风险是否增高仍存在争议［7］。本研究也未发现NLR与颅内出血、肺出血等有关。
综上所述，NLR患儿更有可能存在产前羊水污染，患儿常合并败血症，及早防治孕期并发症，积极控制感染，对防治NLR的发生有重要意义。但本研究为回顾性研究，为了避免数据采集不全，选择出生3 d内入院的病例进行分析。在未来的研究中，应进行前瞻性研究，收集更多的临床数据并结合多中心调查，进一步了解NLR的临床特点，探讨NLR与促炎细胞因子和BPD等疾病的之间的关系，以及NLR的发病机制。
周珍慧, 李秋平, 董丽, 等. 新生儿类白血病反应36例临床分析[J]. 中华新生儿科杂志, 2023, 38(4): 230-233. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.04.008.
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